Niraparib gecombineerd met Brivanib of Toripalimab bij patiënten met baarmoederhalskanker (CQGOG0101)

Inclusiecriteria:

1. Vrouw, ≥ 18 jaar en ≤70 jaar;
2. Patiënten meldden zich vrijwillig aan om deel te nemen aan dit onderzoek, ondertekenden geïnformeerde toestemming, goede naleving en werkten mee aan de follow-up;
3. De door andere behandelingen veroorzaakte schade van de proefpersonen is hersteld (NCI CTCAE versie 5.0 graad ≤ graad 1), ECOG-score ≤ 2 punten
4. Verwachte overleving is langer dan 3 maanden;
5. Pathologische diagnose van cervicaal plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en adenosquameus carcinoom;
6. Evalueerbare laesies: CT-scan van tumorlaesies ≥ 5 mm lang, CT-scan van lymfeklierlaesies ≥ 10 mm lang en scanlaagdikte niet groter dan 5 mm (zie RECIST 1.1);
7. De eerste diagnose werd door pathologie en/of cytologie bevestigd als gemetastaseerd, of recidiverend, aanhoudend baarmoederhalskanker (verwijst voornamelijk naar tumoren die minstens 3 maanden na initiële radiotherapie of gelijktijdige chemoradiotherapie blijven of voortschrijden), en de patiënt kan niet langer een operatie of chemoradiatie;
8. Proefpersoon stemt ermee in om bloedmonster af te nemen;
9. Proefpersonen kunnen in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorweefselmonsters verstrekken voor daaropvolgende gerelateerde gentesten (optioneel);
10. A.Volledig bloedbeeld: hemoglobine (Hb) ≥90g/L; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0×109/L; bloedplaatjes >=100×109/L B. Biochemische testnormen: Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2 keer de bovengrens van de normale waarde (ULN). Indien met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN; B. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; C. Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring (CCr) ≥ 60 ml/min; D. Doppler-echografie-evaluatie: linkerventrikelejectie Bloedfractie (LVEF) ≥ de ondergrens van de normale waarde (50%).
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen ermee in te stemmen dat anticonceptie (zoals een spiraaltje, anticonceptiemiddel of condoom) moet worden gebruikt tijdens het onderzoek en binnen 3 maanden na de laatste dosis; een serum- of urine-zwangerschapstest moet binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek negatief zijn en moet niet-lacterende patiënten zijn. Onderteken schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat u onderzoeksgerelateerde procedures uitvoert.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Mensen waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor zl-2306 (niraparib), brivanib en toripalimab of voor actieve of inactieve ingrediënten van geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren als zl-2306 (niraparib), brivanib en toripalimab.

  2. Meerdere factoren die van invloed zijn op orale medicatie (zoals onvermogen om te slikken, post-gastro-intestinale resectie, chronische diarree, enz.).

  3. Symptomatische, ongecontroleerde hersenmetastasen of pia meningeale metastasen. Er is geen beeldvormende scan nodig om hersenvrije metastasen te bevestigen; patiënten met compressie van het ruggenmerg kunnen nog steeds worden overwogen als ze een gerichte behandeling hebben gekregen en bewijs hebben van klinische stabiliteit van de ziekte gedurende ten minste > 28 dagen (gecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel moeten in de studie zijn). ten minste 1 maand; patiënten mogen geen nieuwe symptomen hebben die verband houden met laesies van het centrale zenuwstelsel of symptomen die wijzen op ziekteprogressie, en patiënten nemen een stabiele dosis hormonen of hoeven geen hormonen in te nemen).

  5. Onderging een grote operatie binnen 3 weken voordat de studie begon, of chirurgische effecten die niet hersteld zijn na de operatie, of chemotherapie ondergaan.

  6. Ontvangen> 20% beenmerg palliatieve radiotherapie 1 week voor inschrijving. 7. Andere agressieve vormen van kanker hebben dan baarmoederhalskanker (behalve volledig behandelde basale of plaveiselcelkanker binnen 2 jaar vóór inschrijving).

  8. Patiënt heeft een eerdere of huidige diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).

  9. Lijdend aan een ernstige of ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Oncontroleerbare misselijkheid en braken, onvermogen om onderzoeksgeneesmiddelen door te slikken en eventuele gastro-intestinale stoornissen die het metabolisme van het medicijn kunnen verstoren.
  2. Actieve virale infecties zoals humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B, hepatitis C, enz.
  3. Ongecontroleerde grote aanvallen, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of andere psychische aandoeningen waardoor patiënten geen geïnformeerde toestemming kunnen ondertekenen.

  4. Immunodeficiëntie (behalve splenectomie), of andere ziekten waarvan de onderzoeker denkt dat ze patiënten kunnen blootstellen aan risicovolle toxiciteit.

     10.Geschiedenis van bloedingen en trombose:

  1. Elke CTCAE graad 2 bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of CTCAE graad 3 en hoger bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
  2. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór screening. Zoals: slokdarmspataderen met risico op bloedingen, focale laesies van lokaal actieve ulcera of fecaal occult bloed +.
  3. Als u een actieve bloeding of coagulopathie heeft, een neiging tot bloeden heeft of als u trombolytische of anticoagulantia krijgt.
  4. Patiënten hebben antistolling nodig met geneesmiddelen zoals warfarine of heparine.
  5. Patiënten hebben langdurige plaatjesaggregatieremmers nodig (bijv. aspirine, clopidogrel).

  6. Voorvallen van trombose of embolie in de afgelopen 6 maanden, zoals: cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie.

     11. Ernstige cardiovasculaire voorgeschiedenis:

  1. NYHA (New York Heart Association) Graad 3 en 4 congestief hartfalen.
  2. Lijdend aan instabiele angina pectoris of nieuw gediagnosticeerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 12 maanden voor screening.
  3. Aritmieën die therapeutische interventie vereisen (patiënten die bètablokkers of digoxine gebruiken, kunnen worden ingeschreven).

  4. CTCAE≥ graad 2 hartklepaandoening.

     12. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk> 150 mmHg of diastolische bloeddruk> 100 mmHg).

     13. Andere afwijkingen bij laboratoriuminspecties:

  1. Hyponatriëmie (natrium <130 mmol/L); baseline serumkalium <3,5 mmol/L (voor aanvang van de studie kunnen kaliumsupplementen worden gebruikt om serumkalium boven dit niveau te herstellen).

  2. Abnormale schildklierfunctie en medicijnen kunnen de schildklierfunctie niet binnen het normale bereik houden.

     14. Elke eerdere of huidige ziekte, behandeling of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek kan verstoren, de volledige deelname van de patiënt aan het onderzoek kan beïnvloeden, of de onderzoeker is van mening dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen; de patiënt krijgt mogelijk geen bloedplaatjes binnen 4 weken voordat het onderzoeksgeneesmiddel begint. Rode bloedcelinfusie.

     15.Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studiebehandeling.

     16. Gecorrigeerd QTc-interval (QTc)> 450 milliseconden; als de patiënt een verlengd QTc-interval heeft, maar de onderzoeker beoordeelt dat de reden voor de verlenging een pacemaker is (en geen andere hartafwijkingen), moet met de onderzoeker worden overlegd om te bepalen of de patiënt geschikt is voor groepsonderzoek.

     17. Met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofyse-ontsteking, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie; patiënten met vitiligo of astma hebben 18. Behandeling met andere immunosuppressieve medicatie, systemische of lokale corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) binnen 14 dagen voor inschrijving.

     19. Met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen. 20. Bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (zoals hersenoedeem waarvoor hormooninterventie vereist is, of progressie van hersenmetastasen). Patiënten die eerder zijn behandeld voor hersen- of meningeale metastasen en persistent stabiel (MRI) gedurende ten minste 1 maand zijn gestopt en daarmee langer dan 2 weken zijn gestopt met systemische hormoontherapie (dosis > 10 mg/prednison of andere therapeutische hormonen) kunnen worden opgenomen.

     21. eerder een behandeling met PARP-remmers of PD-1/PD-L1-remmers hebben gekregen.