Комбинация нирапариба с бриванибом или торипалимабом у пациентов с раком шейки матки (CQGOG0101)

Критерии включения:

1. Женщина в возрасте ≥ 18 лет и ≤70 лет;
2. Пациенты вызвались участвовать в этом исследовании, подписали информированное согласие, хорошо соблюдали режим и сотрудничали при последующем наблюдении;
3. Повреждения субъектов, вызванные другими видами лечения, были восстановлены (NCI CTCAE версии 5.0, степень ≤ 1 степени), оценка ECOG ≤ 2 баллов.
4. Ожидаемая выживаемость превышает 3 месяца;
5. Патологоанатомический диагноз плоскоклеточного рака шейки матки, аденокарциномы и аденоплоскоклеточного рака;
6. Оцениваемые поражения: КТ-сканирование опухолевых поражений длиной ≥5 мм, КТ-сканирование поражений лимфатических узлов длиной ≥10 мм и толщиной слоя сканирования не более 5 мм (см. RECIST 1.1);
7. Первый диагноз был подтвержден патологоанатомическим и/или цитологическим исследованием как метастатический или рецидивирующий персистирующий рак шейки матки (в основном относится к опухолям, сохраняющимся или прогрессирующим по крайней мере через 3 месяца после начальной лучевой терапии или сопутствующей химиолучевой терапии), и пациент больше не может принимать хирургическое вмешательство или химиолучевая терапия;
8. Субъект соглашается взять образец крови;
9. Субъекты могут предоставить фиксированные формалином и залитые в парафин образцы опухолевой ткани для последующего тестирования родственных генов (необязательно);
10. A. Общий анализ крови: гемоглобин (Hb) ≥90 г/л; абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0×109/л; тромбоциты >=100×109/л B. Стандарты биохимических тестов: a. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН). При метастазах в печень АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; б. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН; в. креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин; д. Ультразвуковая допплерография: выброс левого желудочка Фракция крови (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормального значения (50%).
11. Женщины детородного возраста должны согласиться с тем, что во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы необходимо использовать противозачаточные средства (например, внутриматочную спираль, контрацептив или презерватив); тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 14 дней после включения в исследование и должен быть некормящим пациентом. Подпишите письменное информированное согласие перед проведением любых процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

• 1. Люди с известной аллергией на zl-2306 (нирапариб), бриваниб и торипалимаб или на активные или неактивные ингредиенты препаратов с химической структурой, сходной с zl-2306 (нирапариб), бриваниб и торипалимаб.

  2. Множественные факторы, влияющие на прием пероральных препаратов (например, неспособность глотать, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и т. д.).

  3. Симптоматические, неконтролируемые метастазы в головной мозг или метастазы в мягкие мозговые оболочки. Для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется сканирование изображений; пациенты со сдавлением спинного мозга все еще могут быть рассмотрены, если они получали целевое лечение и имеют доказательства клинической стабильности заболевания в течение не менее > 28 дней (в исследовании должны быть контролируемые метастазы в центральной нервной системе). не менее 1 месяца; у пациентов не должно быть новых симптомов, связанных с поражением центральной нервной системы, или симптомов, свидетельствующих о прогрессировании заболевания, и пациенты либо принимают стабильную дозу гормонов, либо не нуждаются в приеме гормонов).

  5. Перенесенная серьезная хирургическая операция в течение 3 недель до начала исследования, или любые хирургические последствия, которые не восстановились после операции, или полученная химиотерапия.

  6. Получил> 20% паллиативной лучевой терапии костного мозга за 1 неделю до зачисления. 7. Наличие агрессивного рака, отличного от рака шейки матки (за исключением полностью пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи в течение 2 лет до регистрации).

  8. У пациента ранее или в настоящее время диагностирован миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

  9. Страдает от серьезного или неконтролируемого заболевания, включая, помимо прочего:

  1. Неконтролируемая тошнота и рвота, неспособность глотать исследуемые препараты и любые желудочно-кишечные расстройства, которые могут нарушать метаболизм препарата.
  2. Активные вирусные инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека, гепатит В, гепатит С и др.
  3. Неконтролируемые большие припадки, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены или другие психические заболевания, которые не позволяют пациентам подписать информированное согласие.

  4. Иммунодефицит (кроме спленэктомии) или другие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут подвергать пациентов токсичности высокого риска.

     10.История кровотечений и тромбозов:

  1. Любое кровотечение 2 степени по СТСАЕ в течение 3 месяцев до скрининга или кровотечение 3 степени по СТСАЕ и выше в течение 6 месяцев до скрининга.
  2. В анамнезе желудочно-кишечные кровотечения или отчетливая тенденция к желудочно-кишечным кровотечениям в течение 6 месяцев до скрининга. Такие как: варикозно расширенные вен пищевода с риском кровотечения, очаговые поражения локально активных язв или скрытая кровь в кале +.
  3. Имеют активное кровотечение или коагулопатию, имеют склонность к кровотечениям или получают тромболитическую или антикоагулянтную терапию.
  4. Пациентам необходима антикоагулянтная терапия такими препаратами, как варфарин или гепарин.
  5. Пациентам требуется длительная антитромбоцитарная терапия (например, аспирин, клопидогрель).

  6. События тромбоза или эмболии за последние 6 месяцев, такие как: нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоэмболия легочной артерии.

     11. Серьезный сердечно-сосудистый анамнез:

  1. NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) Застойная сердечная недостаточность 3 и 4 степени.
  2. Страдает нестабильной стенокардией или недавно диагностированной стенокардией или инфарктом миокарда в течение 12 месяцев до скрининга.
  3. Аритмии, требующие терапевтического вмешательства (могут быть включены пациенты, принимающие бета-блокаторы или дигоксин).

  4. СТСАЕ ≥ 2 степени порока сердца.

     12. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).

     13. Другие отклонения от лабораторных показателей:

  1. Гипонатриемия (натрия <130 ммоль/л); исходный уровень калия в сыворотке <3,5 ммоль/л (перед включением в исследование можно использовать добавки калия для восстановления калия в сыворотке выше этого уровня).

  2. Нарушение функции щитовидной железы, и лекарства не могут поддерживать функцию щитовидной железы в пределах нормы.

     14. Любое предыдущее или текущее заболевание, лечение или лабораторные отклонения, которые могут повлиять на результаты исследования, повлиять на полное участие пациента в исследовании или исследователь считает, что пациент не подходит для участия в исследовании; пациент может не получать тромбоциты в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата.

     15. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или планируют забеременеть во время исследуемого лечения.

     16. Скорректированный интервал QTc (QTc) > 450 миллисекунд; Если у пациента удлинен интервал QTc, но исследователь считает, что причиной удлинения является наличие кардиостимулятора (а не какие-либо другие аномалии сердца), необходимо обсудить это с исследователем, чтобы определить, подходит ли пациент для группового исследования.

     17. С любым активным аутоиммунным заболеванием или с аутоиммунным заболеванием в анамнезе (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гепатит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз; пациенты с витилиго или астмой имеют полностью вылечились в детстве и не нуждаются в каком-либо вмешательстве в зрелом возрасте; пациенты с астмой, которым необходимы бронходилататоры для медицинского вмешательства, не могут быть включены) в течение 14 дней до регистрации.

     19. Наличие в анамнезе тяжелой аллергической реакции на другие моноклональные антитела. 20. Наличие метастазов в центральной нервной системе (например, отек головного мозга, требующий гормонального вмешательства, или прогрессирование метастазирования в головной мозг). Могут быть включены пациенты, которые ранее получали лечение по поводу метастазов в головной мозг или мозговые оболочки и были стабильно стабильны (МРТ) в течение как минимум 1 месяца, таким образом, прекратив системную гормональную терапию (доза > 10 мг/преднизолон или другие терапевтические гормоны) на срок более 2 недель.

     21. Ранее получали лечение любым ингибитором PARP или ингибитором PD-1/PD-L1.