Niraparib w skojarzeniu z brivanibem lub toripalimabem u pacjentek z rakiem szyjki macicy (CQGOG0101)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku ≥ 18 lat i ≤70 lat;
2. Pacjenci zgłosili się na ochotnika do udziału w tym badaniu, podpisali świadomą zgodę, przestrzegali zaleceń i współpracowali podczas obserwacji;
3. Uszkodzenia pacjentów spowodowane innymi metodami leczenia zostały naprawione (NCI CTCAE wersja 5.0 stopień ≤ stopień 1), wynik ECOG ≤ 2 punkty
4. Oczekiwane przeżycie jest dłuższe niż 3 miesiące;
5. Diagnostyka patologiczna raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, gruczolakoraka i raka gruczolakowatego;
6. Zmiany podlegające ocenie: tomografia komputerowa zmian nowotworowych o długości ≥5 mm, tomografia komputerowa zmian w węzłach chłonnych o długości ≥10 mm i grubość warstwy skanu nie większa niż 5 mm (patrz RECIST 1.1);
7. Pierwsza diagnoza została potwierdzona patologią i/lub cytologią jako przerzutowy lub nawracający, przetrwały rak szyjki macicy (dotyczy głównie guzów pozostających lub rozwijających się co najmniej 3 miesiące po wstępnej radioterapii lub równoczesnej chemioradioterapii), a pacjentka nie może już zaakceptować zabiegu chirurgicznego lub radiochemioterapia;
8. Tester zgadza się pobrać próbkę krwi;
9. Pacjenci mogą dostarczyć utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie próbki tkanki nowotworowej do późniejszego badania powiązanych genów (opcjonalnie);
10. A.Pełna morfologia krwi: hemoglobina (Hb) ≥90g/L; bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×109/l; płytki krwi >=100×109/L B. Standardy testów biochemicznych: a. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2-krotność górnej granicy normy (GGN). Jeśli z przerzutami do wątroby, AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN; B. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; C. Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 60 ml/min; D. Ocena ultrasonograficzna dopplerowska: wyrzut lewej komory Frakcja krwi (LVEF) ≥ dolnej granicy normy (50%).
11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna, środek antykoncepcyjny lub prezerwatywa) podczas badania iw ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu musi być ujemny w ciągu 14 dni od włączenia do badania i muszą to być pacjentki niekarmiące. Podpisz pisemną świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniami.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Osoby, u których wiadomo, że są uczulone na zl-2306 (niraparib), brivanib i toripalimab lub na aktywne lub nieaktywne składniki leków o podobnej budowie chemicznej do zl-2306 (niraparib), brivanib i toripalimab.

  2. Wiele czynników wpływających na przyjmowanie leków doustnych (takich jak niezdolność do połykania, resekcja przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka itp.).

  3. Objawowe, niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Nie jest wymagane badanie obrazowe w celu potwierdzenia przerzutów wolnych od mózgu; pacjentów z uciskiem rdzenia kręgowego można nadal rozważyć, jeśli otrzymali leczenie celowane i mają dowody na stabilność kliniczną choroby przez co najmniej > 28 dni (badanie musi obejmować kontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego). co najmniej 1 miesiąc; pacjenci nie mogą mieć nowych objawów związanych ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym lub objawów wskazujących na progresję choroby, a pacjenci albo przyjmują stabilną dawkę hormonów, albo nie muszą przyjmować hormonów).

  5. Przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania lub jakiekolwiek efekty chirurgiczne, które nie ustąpiły po operacji lub otrzymali chemioterapię.

  6.Otrzymano > 20% paliatywnej radioterapii szpiku kostnego 1 tydzień przed włączeniem. 7. Mieć agresywne nowotwory inne niż rak szyjki macicy (z wyjątkiem w pełni leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry w ciągu 2 lat przed włączeniem).

  8. Pacjent ma wcześniejszą lub obecną diagnozę zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).

  9. Cierpienie na poważną lub niekontrolowaną chorobę, w tym między innymi:

  1. Niekontrolowane nudności i wymioty, niezdolność do połykania badanych leków oraz wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać metabolizm leku.
  2. Aktywne infekcje wirusowe, takie jak ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C itp.
  3. Niekontrolowane duże drgawki, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub inne choroby psychiczne, które uniemożliwiają pacjentom podpisanie świadomej zgody.

  4. Niedobór odporności (z wyjątkiem splenektomii) lub inne choroby, które zdaniem badacza mogą narazić pacjentów na toksyczność wysokiego ryzyka.

     10. Historia krwawień i zakrzepicy:

  1. Jakiekolwiek krwawienie stopnia 2 CTCAE w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub krwawienie stopnia 3 lub wyższego CTCAE w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  2. Historia krwawień z przewodu pokarmowego lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Takich jak: żylaki przełyku zagrożone krwawieniem, zmiany ogniskowe czynnych miejscowo owrzodzeń, czy krew utajona w kale +.
  3. Mają aktywne krwawienia lub koagulopatię, mają skłonność do krwawień lub otrzymują leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe.
  4. Pacjenci wymagają leczenia przeciwkrzepliwego za pomocą leków, takich jak warfaryna lub heparyna.
  5. Pacjenci wymagają długotrwałej terapii przeciwpłytkowej (np. aspiryna, klopidogrel).

  6. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takie jak: incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne), zatorowość płucna.

     11. Poważny wywiad sercowo-naczyniowy:

  1. NYHA (New York Heart Association) Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4.
  2. Cierpiących na niestabilną dusznicę bolesną lub nowo rozpoznaną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  3. Arytmie wymagające interwencji terapeutycznej (można włączyć pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki lub digoksynę).

  4. Wada zastawkowa serca stopnia 2 wg CTCAE≥.

     12. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg).

     13. Inne nieprawidłowości w kontroli laboratoryjnej:

  1. hiponatremia (sód <130 mmol/l); wyjściowe stężenie potasu w surowicy <3,5 mmol/l (przed przystąpieniem do badania można zastosować suplementację potasu w celu przywrócenia stężenia potasu w surowicy powyżej tego poziomu).

  2. Nieprawidłowa czynność tarczycy, a leki nie mogą utrzymać funkcji tarczycy w normalnym zakresie.

     14. Jakakolwiek przebyta lub obecna choroba, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania, wpływać na pełny udział pacjenta w badaniu lub badacz uważa, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu; pacjent może nie otrzymać płytek krwi w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku w infuzji krwinek czerwonych.

     15. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas leczenia badanym lekiem.

     16. Skorygowany odstęp QTc (QTc) > 450 milisekund; jeśli pacjent ma wydłużony odstęp QTc, ale badacz ocenia, że ​​przyczyną wydłużenia jest rozrusznik serca (i brak innych nieprawidłowości serca), konieczne jest omówienie z badaczem, czy pacjent nadaje się do badania grupowego.

     17. Z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy; pacjenci z bielactwem lub astmą mają ustąpiły całkowicie w dzieciństwie i nie wymagają żadnej interwencji po osiągnięciu wieku dorosłego; nie można uwzględnić pacjentów z astmą, którzy wymagają interwencji medycznej za pomocą leków rozszerzających oskrzela) 18. Leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi, ogólnoustrojowymi lub miejscowymi kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik) w ciągu 14 dni przed zapisem.

     19. Z historią ciężkiej reakcji alergicznej na inne przeciwciała monoklonalne. 20. Dowody na przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (takie jak obrzęk mózgu wymagający interwencji hormonalnej lub progresja przerzutów do mózgu). Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych i byli trwale stabilni (MRI) przez co najmniej 1 miesiąc, w związku z tym przerwali ogólnoustrojową terapię hormonalną (dawka > 10 mg/prednizon lub inne hormony terapeutyczne) na ponad 2 tygodnie.

     21.Otrzymał wcześniej jakikolwiek inhibitor PARP lub inhibitor PD-1/PD-L1.