Sikkerhed ved SBRT med Anti-PD1 og Anti-IL-8 til behandling af multiple metastaser i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• SIKKERHEDSKOHORT

  1. Patienter med fremskredne/metastatiske/ikke-operable solide tumorer udviklede sig med standardbehandlinger. Patienter med melanom og RCC vil udgøre cirka 30 % af den samlede kohorte.
  2. Patienter med 1-4 tumorsteder, der kan bestråles sikkert
  3. Patienter, der har påviselig serum IL-8 (> 10 pg/ml) ved baseline
  4. Alder > eller lig 18 år
  5. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1

  6. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

     • Leukocytter ≥ 3000/mcL;
     • absolut neutrofiltal ≥ 1500/mcL;
     • Blodplader ≥ 100.000/mcL;
     • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN);
     • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin)
     • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse
  7. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

  8. Reproduktiv status

     • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin) inden for 24 timer før start af undersøgelsesbehandling.
     • Kvinder må ikke amme.
     • WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) (bilag 5) i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen plus 5 halveringstider for nivolumab plus 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklussen) i i alt 155 dage efter endt behandling. Lokale love og regler kan kræve brug af alternative og/eller yderligere præventionsmetoder.
     • WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er også undtaget fra krav om prævention, men bør stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.
     • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) (bilag 4) under kombinationsbehandling med studiebehandling BMS-986253 og nivolumab plus 5 halveringstider for nivolumab (~125 dage) plus 90 dage (varighed af spermomsætning), i i alt 215 dage efter endt behandling. Derudover skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum.

• EFFEKTIVITETSKOHORT

  1. Patienter med anti-PD1/PDL1 refraktært melanom eller RCC.
  2. Patienter med 1-4 tumorsteder, der kan bestråles sikkert
  3. Patienter, der har påviselig serum IL-8 (> 10 pg/ml) ved baseline
  4. Alder ≥ 18 år
  5. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
  6. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret ovenfor for sikkerhedskohorte
  7. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse
  8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte eller mistænkte CNS-metastaser, med følgende undtagelser:

   a) Forsøgspersoner med kontrollerede hjernemetastaser vil få lov til at tilmelde sig. Kontrollerede hjernemetastaser er defineret som ingen radiografisk progression i mindst 4 uger efter 18 stråling og/eller kirurgisk behandling på randomiseringstidspunktet. b) Forsøgspersoner skal være ude af steroider i mindst 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandling. c) Forsøgspersoner med tegn eller symptomer på hjernemetastaser er ikke kvalificerede, medmindre hjernemetastaser er udelukket ved computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse.

2. Sygehistorie og samtidige sygdomme

   • Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
   • Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab og BMS-986253
   • Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.

   • Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

     jeg. Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder forud for samtykke ii. Ukontrolleret angina inden for 3 måneder forud for samtykke iii. Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren) inden for en måned før samtykke iv. QTc-forlængelse > 480 msek v. Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret dyb venøs trombose osv.) vi. Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt vii. Anamnese med to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer inden for de 3 måneder forud for samtykke viii. Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi

   • En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke
   • Personer med historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4 eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways) undtagen dem, der er usandsynligt at gentages med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter endokrinopati).

   • Forsøgspersonen er blevet administreret tidligere kemoterapi eller immunterapi på et hvilket som helst tidspunkt, og enhver med strålebehandling inden for 4 uger før tidspunktet for samtykke, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af tidligere administreret middel.

     1. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
     2. Forsøgspersoner med endokrinopati, som er tilstrækkeligt kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi, er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Hvis patienten gennemgik en større operation, skal patienten have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
   • Forsøgspersonen har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
   • En kendt eller underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening kan gøre administrationen af ​​forsøgslægemidlet farlig for forsøgspersonen eller kan påvirke forsøgspersonens evne til at overholde eller tolerere undersøgelsesterapi negativt.
   • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelseslægemidlerne.
   • Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at gennemgå venepunktur og/eller tolerere venøs adgang
   • Bevis på aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antiviral eller svampedræbende behandling ≤ 7 dage før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling
   • Forsøgspersoner, der er i immunsuppressiv behandling (systemiske steroider 10 mg eller mere dagligt)
   • Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
   • Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom
   • Manglende evne til at overholde restriktioner og forbudte aktiviteter og behandlinger