Bezpieczeństwo SBRT z anty-PD1 i anty-IL-8 w leczeniu wielu przerzutów w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• KOHORA BEZPIECZEŃSTWA

  1. Pacjenci z zaawansowanymi/przerzutowymi/nieresekcyjnymi guzami litymi osiągnęli progresję w przypadku standardowych terapii. Pacjenci z czerniakiem i RCC będą stanowić około 30% całej kohorty.
  2. Pacjenci z 1-4 miejscami guza, które można bezpiecznie napromieniać
  3. Pacjenci z wykrywalnym stężeniem IL-8 w surowicy (> 10 pg/ml) na początku badania
  4. Wiek > lub równy 18 lat
  5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

  6. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

     • leukocyty ≥ 3000/ml;
     • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml;
     • płytki krwi ≥ 100 000/ml;
     • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × górna granica normy (GGN);
     • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć normalny poziom bilirubiny bezpośredniej)
     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥10 mm (≥1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
  7. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

  8. Stan reprodukcyjny

     • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
     • Kobiety nie mogą karmić piersią.
     • WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (Załącznik 5) przez cały okres leczenia badanego leku plus 5 okresów półtrwania niwolumabu plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego), łącznie przez 155 dni po zakończeniu leczenia. Lokalne przepisy i regulacje mogą wymagać stosowania alternatywnych i/lub dodatkowych metod antykoncepcji.
     • WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są również zwolnieni z wymogu antykoncepcji, ale nadal powinni przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.
     • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (Załącznik 4) podczas leczenia skojarzonego z badanym lekiem BMS-986253 i niwolumabem plus 5 okresów półtrwania niwolumabu (~125 dni) plus 90 dni (czas obrotu plemników), łącznie przez 215 dni po zakończeniu leczenia. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.

• KOHORA SKUTECZNOŚCI

  1. Pacjenci z czerniakiem opornym na anty-PD1/PDL1 lub RCC.
  2. Pacjenci z 1-4 miejscami guza, które można bezpiecznie napromieniać
  3. Pacjenci z wykrywalnym stężeniem IL-8 w surowicy (> 10 pg/ml) na początku badania
  4. Wiek ≥ 18 lat
  5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
  6. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano powyżej dla kohorty bezpieczeństwa
  7. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) wynosząca ≥10 mm (≥1 cm) z Tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny lub suwmiarka na podstawie badania klinicznego
  8. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane lub podejrzewane przerzuty do OUN, z następującymi wyjątkami:

   a) Osoby z kontrolowanymi przerzutami do mózgu będą mogły się zapisać. Kontrolowane przerzuty do mózgu definiuje się jako brak progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i/lub leczeniu chirurgicznym w momencie randomizacji. b) Pacjenci muszą być odstawieni od sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii eksperymentalnej c) Pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi przerzutów do mózgu nie kwalifikują się, chyba że przerzuty do mózgu zostaną wykluczone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.

2. Historia medyczna i choroby współistniejące

   • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
   • Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do niwolumabu i BMS-986253
   • Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.

   • Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

     I. Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody ii. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody iii. Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes lub źle kontrolowane migotanie przedsionków) w ciągu miesiąca przed wyrażeniem zgody iv. Wydłużenie odstępu QTc > 480 ms v. Inne klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle zakrzepica żylna itp.) vi. Zapotrzebowanie związane z chorobami układu krążenia na codzienny dodatkowy tlen vii. Historia dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody viii. Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii

   • Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody
   • Pacjenci z zagrażającą życiu toksycznością w wywiadzie związaną z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek ukierunkowany specyficznie na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego), z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny przy zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po endokrynopatii).

   • Pacjentowi podawano wcześniej chemioterapię lub immunoterapię w dowolnym czasie, a także radioterapię w ciągu 4 tygodni przed czasem wyrażenia zgody lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

     1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
     2. Osoby z endokrynopatią, która jest odpowiednio kontrolowana hormonalną terapią zastępczą, stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, podmiot musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
   • Podmiot ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
   • Znany lub współistniejący stan chorobowy, który w opinii badacza może sprawić, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne dla uczestnika lub może niekorzystnie wpłynąć na zdolność uczestnika do przestrzegania lub tolerowania badanej terapii.
   • Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami.
   • Pacjenci, którzy nie mogą przejść wkłucia dożylnego i/lub tolerują dostęp żylny
   • Dowody na aktywne zakażenie, które wymaga ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
   • Pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej (sterydy ogólnoustrojowe w dawce 10 mg i większej na dobę)
   • Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
   • Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)
   • Niezdolność do przestrzegania ograniczeń i zabronionych czynności i zabiegów