Bezpečnost SBRT s Anti-PD1 a Anti-IL-8 pro léčbu mnohočetných metastáz u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• BEZPEČNOSTNÍ KOHORA

  1. Pacienti s pokročilými/metastatickými/neresekovatelnými solidními nádory progredovali na standardních terapiích. Pacienti s melanomem a RCC budou tvořit přibližně 30 % z celkové kohorty.
  2. Pacienti s 1-4 nádorovými ložisky, která mohou být bezpečně ozařována
  3. Pacienti, kteří mají na začátku detekovatelný sérový IL-8 (> 10 pg/ml).
  4. Věk > nebo rovný 18 let
  5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

  6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

     • Leukocyty ≥ 3000/mcL;
     • absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mcL;
     • krevní destičky ≥ 100 000/mcl;
     • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN);
     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin)
     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením
  7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

  8. Reprodukční stav

     • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
     • Ženy nesmí kojit.
     • WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (příloha 5) po dobu trvání studijní léčby plus 5 poločasů nivolumabu plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu), celkem 155 dní po ukončení léčby. Místní zákony a předpisy mohou vyžadovat použití alternativních a/nebo doplňkových metod antikoncepce.
     • WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto by měly podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.
     • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce (dodatek 4) během kombinované léčby se studovanou léčbou BMS-986253 a nivolumabem, plus 5 poločasů nivolumabu (~125 dní), plus 90 dní (trvání obratu spermií), celkem 215 dní po dokončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

• KOHORA ÚČINNOSTI

  1. Pacienti s anti-PD1/PDL1 refrakterním melanomem nebo RCC.
  2. Pacienti s 1-4 nádorovými ložisky, která mohou být bezpečně ozařována
  3. Pacienti, kteří mají na začátku detekovatelný sérový IL-8 (> 10 pg/ml).
  4. Věk ≥ 18 let
  5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
  6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno výše pro bezpečnostní kohortu
  7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥10 mm (≥1 cm) s CT sken, MRI nebo posuvné měřítko klinickým vyšetřením
  8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Známé nebo suspektní metastázy do CNS, s následujícími výjimkami:

   a) Subjekty s kontrolovanými mozkovými metastázami se budou moci zapsat. Kontrolované mozkové metastázy jsou definovány jako žádná radiologická progrese po dobu alespoň 4 týdnů po 18 radiaci a/nebo chirurgické léčbě v době randomizace. b) Subjekty musí být bez steroidů po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením zkoumané terapie c) Subjekty se známkami nebo symptomy mozkových metastáz nejsou způsobilé, pokud nejsou mozkové metastázy vyloučeny pomocí počítačové tomografie nebo zobrazování magnetickou rezonancí.

2. Anamnéza a souběžná onemocnění

   • Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
   • Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab a BMS-986253
   • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.

   • Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

     i. Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu ii. Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu iii. Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní) během jednoho měsíce před souhlasem iv. Prodloužení QTc > 480 ms v. Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolované hluboké žilní trombóza atd.) vi. Požadavek na denní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním vii. Anamnéza dvou nebo více koronárních revaskularizačních procedur během 3 měsíců před udělením souhlasu viii. Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii

   • Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem
   • Jedinci s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. anti-CTLA-4 nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body) kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (např. hormonální substitucí po endokrinopatii).

   • Subjekt, kterému byla v průběhu 4 týdnů před udělením souhlasu podávána předchozí chemoterapie nebo imunoterapie, a kterýkoli z nich byl léčen ozařováním nebo který se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

     1. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
     2. Subjekty s endokrinopatií, která je adekvátně kontrolována hormonální substituční terapií, jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Pokud subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
   • Subjekt má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
   • Známý nebo základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl učinit podávání studovaného léku pro subjekt nebezpečným nebo by mohl nepříznivě ovlivnit schopnost subjektu dodržovat nebo tolerovat studovanou terapii.
   • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.
   • Subjekty, které nejsou schopny podstoupit venepunkci a/nebo tolerují žilní vstup
   • Důkaz aktivní infekce, která vyžaduje systémovou antibakteriální, antivirovou nebo antifungální léčbu ≤ 7 dní před zahájením léčby studovaným lékem
   • Subjekty, které jsou na imunosupresivní léčbě (systémové steroidy 10 mg a více denně)
   • Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
   • Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
   • Neschopnost dodržovat omezení a zakázané činnosti a léčby