Seguridad de SBRT con Anti-PD1 y Anti-IL-8 para el tratamiento de metástasis múltiples en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• COHORTE DE SEGURIDAD

  1. Los pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos/no resecables progresaron con las terapias estándar. Los pacientes con melanoma y RCC constituirán aproximadamente el 30 % de la cohorte total.
  2. Pacientes con 1 a 4 sitios tumorales que pueden irradiarse de manera segura
  3. Pacientes que tienen IL-8 sérica detectable (> 10 pg/mL) al inicio del estudio
  4. Edad > o igual a 18 años
  5. Estado funcional ECOG 0 o 1

  6. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

     • Leucocitos ≥ 3000/mcL;
     • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL;
     • Plaquetas ≥ 100.000/mcL;
     • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior normal (ULN);
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina directa normal)
     • Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico
  7. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

  8. estado reproductivo

     • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
     • Las mujeres no deben estar amamantando.
     • La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos (Apéndice 5) durante la duración del tratamiento del estudio más 5 semividas de nivolumab más 30 días (duración del ciclo ovulatorio), para un total de 155 días posteriores a la finalización del tratamiento. Las leyes y regulaciones locales pueden exigir el uso de métodos anticonceptivos alternativos y/o adicionales.
     • Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, pero aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.
     • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos (Apéndice 4) durante el tratamiento combinado con el tratamiento del estudio BMS-986253 y nivolumab, más 5 semividas de nivolumab (∼125 días), más 90 días (duración de la renovación del esperma), por un total de 215 días después de la finalización del tratamiento. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

• COHORTE DE EFICACIA

  1. Pacientes con melanoma refractario anti-PD1/PDL1 o RCC.
  2. Pacientes con 1 a 4 sitios tumorales que pueden irradiarse de manera segura
  3. Pacientes que tienen IL-8 sérica detectable (> 10 pg/mL) al inicio del estudio
  4. Edad ≥ 18 años
  5. Estado funcional ECOG 0 o 1
  6. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se definió anteriormente para la cohorte de seguridad.
  7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥10 mm (≥1 cm) con Tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico
  8. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis del SNC conocidas o sospechadas, con las siguientes excepciones:

   a) Se permitirá la inscripción de sujetos con metástasis cerebrales controladas. Las metástasis cerebrales controladas se definen como ausencia de progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después de 18 tratamientos de radiación y/o cirugía en el momento de la aleatorización. b) Los sujetos deben estar sin esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia en investigación c) Los sujetos con signos o síntomas de metástasis cerebrales no son elegibles a menos que se descarten metástasis cerebrales mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.

2. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

   • Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
   • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab y BMS-986253
   • Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

   • Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

     i. Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento ii. Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento iii. Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada) dentro de un mes antes del consentimiento iv. Prolongación del intervalo QTc > 480 ms v. Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión coronaria significativa del stent, insuficiencia cardíaca profunda mal controlada). trombosis venosa, etc.) vi. Necesidad de oxígeno suplementario diario relacionado con enfermedades cardiovasculares vii. Antecedentes de dos o más procedimientos de revascularización coronaria dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento viii. Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología

   • Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado
   • Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con inmunoterapia previa (p. anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o a las vías del punto de control inmunitario), excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una endocrinopatía).

   • Al sujeto se le ha administrado quimioterapia o inmunoterapia previa en cualquier momento, y cualquiera con radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al momento del consentimiento o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos al agente administrado previamente.

     1. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
     2. Los sujetos con endocrinopatía que se controla adecuadamente con terapia de reemplazo hormonal son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   • Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, el sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
   • El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
   • Una afección médica conocida o subyacente que, en opinión del investigador, podría hacer que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para el sujeto o afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar la terapia del estudio.
   • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.
   • Sujetos que no pueden someterse a una venopunción y/o tolerar el acceso venoso
   • Evidencia de infección activa que requiere terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica sistémica ≤ 7 días antes del inicio de la terapia con el fármaco del estudio
   • Sujetos que están en terapia inmunosupresora (esteroides sistémicos 10 mg y más uso diario)
   • Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
   • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)
   • Incapacidad para cumplir con las restricciones y actividades y tratamientos prohibidos