Segurança do SBRT com Anti-PD1 e Anti-IL-8 para o Tratamento de Múltiplas Metástases em Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• COORTE DE SEGURANÇA

  1. Pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos/irressecáveis ​​progrediram com as terapias padrão. Pacientes com melanoma e RCC constituirão aproximadamente 30% da coorte total.
  2. Pacientes com 1-4 locais de tumor que podem ser irradiados com segurança
  3. Pacientes com IL-8 sérica detectável (> 10 pg/mL) no início do estudo
  4. Idade > ou igual a 18 anos
  5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

  6. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

     • Leucócitos ≥ 3000/mcL;
     • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mcL;
     • Plaquetas ≥ 100.000/mcL;
     • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN);
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal)
     • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico
  7. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

  8. Estado reprodutivo

     • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo.
     • As mulheres não devem estar amamentando.
     • WOCBP deve concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção (Apêndice 5) durante o tratamento do estudo mais 5 meias-vidas de nivolumab mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório), para um total de 155 dias após a conclusão do tratamento. As leis e regulamentos locais podem exigir o uso de métodos contraceptivos alternativos e/ou adicionais.
     • WOCBP que continuamente não são heterossexuais ativas também estão isentas de requisitos contraceptivos, mas ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito nesta seção.
     • Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção (Apêndice 4) durante o tratamento combinado com o tratamento do estudo BMS-986253 e nivolumab, mais 5 meias-vidas de nivolumab (∼125 dias), mais 90 dias (duração da renovação do esperma), para um total de 215 dias após a conclusão do tratamento. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.

• COORTE DE EFICÁCIA

  1. Pacientes com melanoma refratário anti-PD1/PDL1 ou RCC.
  2. Pacientes com 1-4 locais de tumor que podem ser irradiados com segurança
  3. Pacientes com IL-8 sérica detectável (> 10 pg/mL) no início do estudo
  4. Idade ≥ 18 anos
  5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
  6. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido acima para coorte de segurança
  7. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥10 mm (≥1 cm) com Tomografia computadorizada, ressonância magnética ou pinças por exame clínico
  8. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Metástases no SNC conhecidas ou suspeitas, com as seguintes exceções:

   a) Indivíduos com metástases cerebrais controladas poderão se inscrever. Metástases cerebrais controladas são definidas como nenhuma progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas após 18 radiação e/ou tratamento cirúrgico no momento da randomização. b) Os indivíduos devem estar sem esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início da terapia experimental c) Os indivíduos com sinais ou sintomas de metástases cerebrais não são elegíveis, a menos que as metástases cerebrais sejam descartadas por tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

2. Histórico médico e doenças concomitantes

   • Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
   • História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab e BMS-986253
   • Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

   • Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

     eu. Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento ii. Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento iii. Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada) dentro de um mês antes do consentimento iv. Prolongamento QTc > 480 mseg v. História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa, etc) vi. Requisito relacionado a doenças cardiovasculares para oxigênio suplementar diário vii. História de dois ou mais procedimentos de revascularização coronária nos 3 meses anteriores ao consentimento viii. Indivíduos com história de miocardite, independentemente da etiologia

   • Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado
   • Indivíduos com história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (p. anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico), exceto aqueles que provavelmente não ocorrerão novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após endocrinopatia).

   • O indivíduo recebeu quimioterapia ou imunoterapia prévia a qualquer momento, e qualquer tratamento com radioterapia dentro de 4 semanas antes do consentimento ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido ao agente administrado anteriormente.

     1. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
     2. Indivíduos com endocrinopatia adequadamente controlada com terapia de reposição hormonal são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Se o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte, o sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
   • O sujeito tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
   • Uma condição médica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, pode tornar a administração do medicamento do estudo perigosa para o sujeito ou pode afetar adversamente a capacidade do sujeito de cumprir ou tolerar a terapia do estudo.
   • As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo.
   • Indivíduos incapazes de se submeter à punção venosa e/ou tolerar o acesso venoso
   • Evidência de infecção ativa que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica ≤ 7 dias antes do início da terapia medicamentosa em estudo
   • Indivíduos que estão em terapia imunossupressora (esteróides sistêmicos 10mg e mais uso diário)
   • Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
   • Indivíduos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
   • Incapacidade de cumprir restrições e atividades e tratamentos proibidos