Sicurezza di SBRT con anti-PD1 e anti-IL-8 per il trattamento di metastasi multiple nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• CORTE DI SICUREZZA

  1. I pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici/non resecabili sono progrediti con le terapie standard. I pazienti con melanoma e RCC costituiranno circa il 30% della coorte totale.
  2. Pazienti con 1-4 siti tumorali che possono essere irradiati in modo sicuro
  3. Pazienti con IL-8 sierica rilevabile (> 10 pg/mL) al basale
  4. Età > o uguale a 18 anni
  5. Performance status ECOG 0 o 1

  6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

     • Leucociti ≥ 3000/mcL;
     • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mcL;
     • Piastrine ≥ 100.000/mcL;
     • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN);
     • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (tranne i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina diretta normale)
     • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
  7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

  8. Stato riproduttivo

     • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
     • Le donne non devono allattare.
     • Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione (Appendice 5) per la durata del trattamento in studio più 5 emivite di nivolumab più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio), per un totale di 155 giorni dopo il completamento del trattamento. Le leggi e i regolamenti locali possono richiedere l'uso di metodi contraccettivi alternativi e/o aggiuntivi.
     • Anche i WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza come descritto in questa sezione.
     • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione (Appendice 4) durante il trattamento di combinazione con il trattamento in studio BMS-986253 e nivolumab, più 5 emivite di nivolumab (~125 giorni), più 90 giorni (durata del turnover degli spermatozoi), per un totale di 215 giorni dopo il completamento del trattamento. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

• COORTE DI EFFICACIA

  1. Pazienti con melanoma refrattario anti-PD1/PDL1 o RCC.
  2. Pazienti con 1-4 siti tumorali che possono essere irradiati in modo sicuro
  3. Pazienti con IL-8 sierica rilevabile (> 10 pg/mL) al basale
  4. Età ≥ 18 anni
  5. Performance status ECOG 0 o 1
  6. I pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito sopra per la coorte di sicurezza
  7. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥10 mm (≥1 cm) con Scansione TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
  8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi del SNC note o sospette, con le seguenti eccezioni:

   a) Saranno ammessi all'arruolamento soggetti con metastasi cerebrali controllate. Le metastasi cerebrali controllate sono definite come assenza di progressione radiografica per almeno 4 settimane dopo 18 trattamenti radioterapici e/o chirurgici al momento della randomizzazione. b) I soggetti devono essere senza steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia sperimentale c) I soggetti con segni o sintomi di metastasi cerebrali non sono idonei a meno che le metastasi cerebrali non siano escluse dalla tomografia computerizzata o dalla risonanza magnetica.

2. Storia medica e malattie concomitanti

   • Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
   • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab e BMS-986253
   • Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

   • Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

     io. Infarto del miocardio (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso ii. Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso iii. Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata) entro un mese prima del consenso iv. Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec v. Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa, ecc.) vi. Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero vii. Storia di due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica nei 3 mesi precedenti il ​​consenso viii. Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia

   • Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato
   • Soggetti con anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con contromisure standard (p. es., sostituzione ormonale dopo endocrinopatia).

   • - Il soggetto è stato sottoposto a chemioterapia o immunoterapia precedente in qualsiasi momento e a qualsiasi radioterapia entro 4 settimane prima del momento del consenso o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti all'agente somministrato in precedenza.

     1. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
     2. I soggetti con endocrinopatia adeguatamente controllata con terapia ormonale sostitutiva sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Se il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
   • Il soggetto ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
   • Una condizione medica nota o sottostante che, a parere dello sperimentatore, potrebbe rendere pericolosa la somministrazione del farmaco in studio per il soggetto o potrebbe influire negativamente sulla capacità del soggetto di conformarsi o tollerare la terapia in studio.
   • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci in studio.
   • Soggetti che non sono in grado di sottoporsi a venopuntura e/o tollerano l'accesso venoso
   • Evidenza di infezione attiva che richiede una terapia sistemica antibatterica, antivirale o antimicotica ≤ 7 giorni prima dell'inizio della terapia farmacologica in studio
   • Soggetti che sono in terapia immunosoppressiva (steroidi sistemici 10 mg e più uso quotidiano)
   • Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
   • Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)
   • Incapacità di rispettare restrizioni e attività e trattamenti proibiti