Sicherheit von SBRT mit Anti-PD1 und Anti-IL-8 zur Behandlung multipler Metastasen bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• SICHERHEITSKOHORTE

  1. Patienten mit fortgeschrittenen/metastatischen/inoperablen soliden Tumoren zeigten unter Standardtherapien Fortschritte. Patienten mit Melanom und RCC machen ungefähr 30 % der Gesamtkohorte aus.
  2. Patienten mit 1-4 Tumorstellen, die sicher bestrahlt werden können
  3. Patienten mit nachweisbarem Serum-IL-8 (> 10 pg/ml) zu Studienbeginn
  4. Alter > oder gleich 18 Jahre
  5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

  6. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

     • Leukozyten ≥ 3000/μl;
     • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl;
     • Blutplättchen ≥ 100.000/μl;
     • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin haben müssen)
     • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
  7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

  8. Fortpflanzungsstatus

     • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) haben.
     • Frauen dürfen nicht stillen.
     • WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (Anhang 5) für die Dauer der Studienbehandlung plus 5 Halbwertszeiten von Nivolumab plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 155 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Örtliche Gesetze und Vorschriften können die Verwendung alternativer und/oder zusätzlicher Verhütungsmethoden vorschreiben.
     • WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit, sollten sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.
     • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (Anhang 4) während der Kombinationsbehandlung mit der Studienbehandlung BMS-986253 und Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten von Nivolumab (∼125 Tage) plus 90 Tage zu befolgen (Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 215 Tage nach Abschluss der Behandlung. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

• WIRKSAMKEIT KOHORTE

  1. Patienten mit Anti-PD1/PDL1-refraktärem Melanom oder RCC.
  2. Patienten mit 1-4 Tumorstellen, die sicher bestrahlt werden können
  3. Patienten mit nachweisbarem Serum-IL-8 (> 10 pg/ml) zu Studienbeginn
  4. Alter ≥ 18 Jahre
  5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
  6. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie oben für die Sicherheitskohorte definiert
  7. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit ≥ 10 mm (≥ 1 cm) genau gemessen werden kann CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung
  8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte oder vermutete ZNS-Metastasen, mit folgenden Ausnahmen:

   a) Probanden mit kontrollierten Hirnmetastasen dürfen sich einschreiben. Kontrollierte Hirnmetastasen sind definiert als keine radiologische Progression für mindestens 4 Wochen nach 18 Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung zum Zeitpunkt der Randomisierung. b) Die Probanden müssen vor Beginn der Prüftherapie mindestens 2 Wochen lang keine Steroide einnehmen. c) Probanden mit Anzeichen oder Symptomen von Hirnmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, Hirnmetastasen werden durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie ausgeschlossen.

2. Anamnese und Begleiterkrankungen

   • Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
   • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab und BMS-986253 zurückzuführen sind
   • Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.

   • Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

     ich. Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung ii. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der 3 Monate vor der Einwilligung iii. Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern) innerhalb eines Monats vor der Einwilligung iv. QTc-Verlängerung > 480 ms v. Vorgeschichte anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (d. h. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit funktioneller Klassifikation III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte Tiefe Venenthrombose usw.) vi. Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen vii. Vorgeschichte von zwei oder mehr koronaren Revaskularisationsverfahren innerhalb der 3 Monate vor der Zustimmung viii. Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie

   • Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einverständniserklärung
   • Patienten mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. Anti-CTLA-4 oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen), mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. B. Hormonersatz nach Endokrinopathie).

   • Der Proband wurde zu einem beliebigen Zeitpunkt zuvor einer Chemotherapie oder Immuntherapie unterzogen und jeder mit einer Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Zeitpunkt der Einwilligung oder der sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund des zuvor verabreichten Mittels erholt hat (dh ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

     1. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
     2. Patienten mit Endokrinopathie, die mit einer Hormonersatztherapie angemessen kontrolliert wird, sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
   • Das Subjekt hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
   • Ein bekannter oder zugrunde liegender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Probanden gefährlich machen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, die Studientherapie einzuhalten oder zu tolerieren.
   • Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit den Studienmedikamenten behandelt wird.
   • Patienten, die sich keiner Venenpunktion unterziehen können und/oder einen venösen Zugang tolerieren
   • Nachweis einer aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamententherapie
   • Personen, die eine immunsuppressive Therapie erhalten (systemische Steroide 10 mg und mehr täglich)
   • Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
   • Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind
   • Unfähigkeit, Beschränkungen und verbotene Aktivitäten und Behandlungen einzuhalten