Cobimetinib i ekstrakranielle arteriovenøse misdannelser (COBI-AVM-undersøgelse)

Inklusionskriterier:

• 2 år til 80 år
• Ekstrakraniel AVM med volumetrisk målbar sygdom AVM Væv fra en tidligere biopsi sammen med den tilsvarende patologirapport vil være påkrævet. Hvis det ikke er tilgængeligt, vil en biopsi blive udført efter standardbehandling
• Patienten skal være i stand til at tage en enteral dosis og formulering af medicin. Studiemedicin er kun tilgængelig som oral suspension eller tablet, som kan tages gennem munden eller anden enteral vej såsom nasogastrisk eller mavesonde
• Karnofsky ≥ 50 % for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 % for patienter ≤ 16 år
• ANC ≥ 0,75 x 109/L (ikke-understøttet/uden vækstfaktorstimulerende middel i de seneste 7 dage) Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L (ikke-understøttet/uden transfusion i de seneste 7 dage) Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (ikke-understøttet/uden transfusion i tidligere tider) 7 dage)

• Beregnet kreatininclearance (eller radioisotop GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder 2 < 6 år: Mand 0,8; Kvinde 0,8
  • Alder 6 til < 10 år: Mand1; Kvinde 1
  • Alder 10 til < 13 år: Mand 1,2; Kvinde 1.2
  • Alder 13 til < 16 år: Mand 1,5; Kvinde 1.4
  • Alder >/= 16 år: Mand 1,7; Kvinde 1.4
• AST og ALAT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤ 1,5 x ULN for alder
• Fraktionel forkortelse (FS) på ≥ 30 % eller ejektionsfraktion på ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi inden for 21 dage før studiestart
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (FOCBP) kræver en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved baseline, inden for en uge før starten af ​​hver cyklus, ved afslutningen af ​​behandling (EOT) besøg og ved 28-dages post-behandling sikkerhed Opfølgning (Sikkerhedsopfølgning) besøg
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og kvindelige partnere til mandlige patienter, der er gravide eller kan blive gravide (dvs. kvinder i den fødedygtige alder) skal acceptere at følge præventionskravene ved at bruge to former for effektive præventionsmetoder (hvoraf den ene skal være en barrieremetode) for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis cobimetinib for at undgå graviditet og/eller potentielle uønskede virkninger på et embryo under udvikling. Enighed om ægte afholdenhed (ikke periodisk abstinens eller abstinensmetode) er en acceptabel præventionsmetode
• Patienter skal også acceptere ikke at donere æg (kvindelige patienter) eller sæd (mandlige patienter) under denne undersøgelse og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis cobimetinib

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tager stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 inden for 14 dage før studiestart, inklusive men ikke begrænset til erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, azithromycin, itraconazol, grapefrugtjuice eller perikon. Appendiks A indeholder en liste over andre kendte CYP3A4-inducere og -hæmmere, som bør seponeres mindst 14 dage før påbegyndelse af cobimetinib og undgås under undersøgelsesdeltagelsen, hvis der findes rimelige alternativer
• Afslutning af tidligere kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi for ekstrakraniel AVM med opløsning af al associeret toksicitet til ≤ grad 1 (bortset fra alopeci og ototoksicitet, som ikke behøver at være løst ≤ grad 1) mindst 28 dage før studiestart ( medmindre andet er angivet nedenfor). Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før studiestart. Hvis laboratoriekriterierne efter den krævede tidsramme er opfyldt, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt
• Enhver tidligere behandling med cobimetinib eller enhver anden MEK-hæmmer
• Behandling med en langtidsvirkende hæmatopoietisk vækstfaktor inden for 14 dage før påbegyndelse af cobimetinib eller en korttidsvirkende hæmatopoietisk vækstfaktor inden for 7 dage før studiestart
• Behandling med hormonbehandling (undtagen hormonsubstitutionsterapi eller orale præventionsmidler), immunterapi, biologisk terapi, forsøgsbehandling eller urtekræftbehandling inden for 28 dage eller < 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før studiestart
• Kortikosteroidbehandling < 0,5 mg/kg/dag i gennemsnit i løbet af måneden før studiestart er tilladt, men skal seponeres 14 dage før studiestart
• Aktiv malignitet eller historie med sekundær malignitet
• Anamnese med svære overfølsomhedsreaktioner over for komponenter af cobimetinib
• Refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, ekstern galdeshunt
• Patienter, som har en kendt aktiv infektion (eksklusive dokumenteret svampeinfektion i neglesengene) inden for 28 dage før studiestart, som ikke er helt løst
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studiestart, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Anbringelse af en vaskulær adgangsanordning eller mindre operation er tilladt inden for 14 dage efter undersøgelsens start (forudsat at såret er helet)
• Anamnese med betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption eller anden signifikant malabsorptiv sygdom
• Historie om lungebetændelse
• Oftalmologiske overvejelser: Patienter med kendte signifikante oftalmologiske tilstande eller kendte risikofaktorer for retinal veneokklusion er ikke kvalificerede. Specifikt patienter med en historie med retinal veneokklusion (RVO), nethindeløsning, retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, retinopati af præmaturitet, central serøs chorioretinopati (CSSCR), neovaskulær retinopati, intraokulært tryk > 21 mmHg og prædisponerende faktorer for RVO (e. , ukontrolleret hypertension, diabetes eller hyperlipidæmi, koagulopati) vil blive udelukket
• Enhver anden sygdom, metabolisk eller psykologisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, som efter Investigators vurdering kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i en uacceptabel risiko for behandlingskomplikationer
• Klinisk signifikante hjertearytmier eller ustabile arytmier inklusive bradyarytmi og/eller patienter, som har behov for antiarytmisk behandling (med undtagelse af betablokkere eller digoxin). Patienter med kontrolleret atrieflimren er ikke udelukket.
• Ustabil angina eller nyopstået angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af cobimetinib
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, defineret som New York Heart Association klasse II eller højere
• Myokardieinfarkt inden for 3 måneder før påbegyndelse af cobimetinib
• Kendt kronisk human immundefektvirus (HIV)
• Anamnese med ≥ grad 2 blødning i centralnervesystemet (CNS) eller historie med en hvilken som helst CNS-blødning inden for 28 dage efter studiestart
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende. Gravide eller ammende kvinder vil ikke blive inkluderet i denne undersøgelse, fordi der ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet.
• Patienten har modtaget behandling med forsøgsbehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af cobimetinib.