Kobimetinib extracranialis arteriovenosus malformációkban (COBI-AVM vizsgálat)

Bevételi kritériumok:

• 2 évtől 80 éves korig
• Extrakraniális AVM volumetrikus mérhető betegséggel AVM Szükség lesz egy korábbi biopsziából származó szövetre a megfelelő patológiai jelentéssel együtt. Ha nem áll rendelkezésre, biopsziát végeznek a standard ellátás szerint
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy enterális adagot és gyógyszerkészítményt vegyen be. A vizsgálati gyógyszer csak belsőleges szuszpenzió vagy tabletta formájában kapható, amely szájon át vagy más enterális úton, például orr- vagy gyomorszondán keresztül bevehető.
• Karnofsky ≥ 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥ 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél
• ANC ≥ 0,75 x 109/l (nem támogatott/növekedési faktor stimuláns nélkül az elmúlt 7 napban) Thrombocytaszám ≥ 75 x 109/L (nem támogatott/transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban) Hemoglobin ≥ 8 g/dl (nem támogatott/transzfúzió nélkül a múltban 7 nap)

• Számított kreatinin-clearance (vagy radioizotóp GFR) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján az alábbiak szerint:

  • Életkor 2 < 6 év: Férfi 0,8; Nő 0.8
  • Életkor 6–10 év: Férfi1; Nő 1
  • Életkor 10 és < 13 év: Férfi 1,2; Nő 1.2
  • Életkor 13–16 év: Férfi 1,5; Nő 1.4
  • Életkor >/= 16 év: Férfi 1,7; Nő 1.4
• AST és ALT ≤ 2,5 x normál felső határ (ULN) az életkor szerint Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5 x ULN az életkor szerint
• ≥ 30%-os frakciós rövidülés (FS) vagy echocardiogram (ECHO) alapján ≥ 50%-os ejekciós frakció az alapvonalon, echokardiográfiával meghatározva a vizsgálatba való belépés előtt 21 napon belül
• A fogamzóképes nőbetegeknek (FOCBP) negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztre van szükség az alaphelyzetben, az egyes ciklusok kezdete előtt egy héten belül, a kezelés végén (EOT) és a 28 napos kezelés utáni biztonsági vizsgálaton Nyomon követés (biztonsági nyomon követés) látogatás
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a várandós vagy teherbeeső férfibetegek női partnereinek (azaz fogamzóképes korú nőknek) meg kell állapodniuk abban, hogy a fogamzásgátlásra vonatkozó előírásokat kétféle hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásával (amelyek közül az egyik legyen barrier módszer) betartják. a vizsgálati kezelés időtartama alatt és legalább 3 hónapig a kobimetinib utolsó adagját követően a terhesség és/vagy a fejlődő embrióra gyakorolt ​​lehetséges káros hatások elkerülése érdekében. A valódi absztinencia elfogadása (nem az időszakos absztinencia vagy a megvonási módszer) elfogadható fogamzásgátlási módszer
• A betegeknek bele kell egyezniük abba is, hogy nem adományoznak petesejtet (nőbetegek) vagy spermát (férfi betegek) e vizsgálat során és legalább 3 hónapig a kobimetinib utolsó adagját követően.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül erős CYP3A4 induktorokat vagy inhibitorokat szednek, ideértve, de nem kizárólagosan az eritromicint, klaritromicint, ketokonazolt, azitromicint, itrakonazolt, grapefruitlevet vagy orbáncfüvet. Az A. függelék tartalmazza azon egyéb ismert CYP3A4 induktorok és inhibitorok listáját, amelyeket legalább 14 nappal a kobimetinib-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni, és a vizsgálatban való részvétel során kerülni kell, ha ésszerű alternatívák léteznek.
• A korábbi kemoterápia, immunterápia vagy az extracranialis AVM célzott terápiájának befejezése az összes kapcsolódó toxicitás ≤ 1-es fokozatra történő megszűnésével (kivéve az alopecia és az ototoxicitás, amelyeket nem kell megoldani ≤ 1. fokozat) legalább 28 nappal a vizsgálatba való belépés előtt ( kivéve, ha az alábbiakban másként szerepel). A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, és a vizsgálatba való belépés előtt teljesíteniük kell az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során. Ha az előírt időkeret után a laboratóriumi alkalmassági kritériumok teljesülnek, a beteg megfelelően felépültnek tekintendő.
• Bármilyen korábbi kobimetinib- vagy más MEK-gátló kezelés
• Hosszan ható hematopoetikus növekedési faktorral végzett kezelés a kobimetinib-kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, vagy rövid hatású hematopoietikus növekedési faktorral a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül
• Hormonterápiás kezelés (kivéve a hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók), immunterápia, biológiai terápia, vizsgálati terápia vagy gyógynövényes rákterápia 28 napon belül vagy 5 felezési idő alatt, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálatba való belépés előtt
• A vizsgálatba való belépés előtti hónapban átlagosan 0,5 mg/kg/nap alatti kortikoszteroid-terápia megengedett, de a vizsgálatba való belépés előtt 14 nappal abba kell hagyni.
• Aktív rosszindulatú daganat vagy másodlagos rosszindulatú daganat az anamnézisben
• A kobimetinib összetevőivel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók anamnézisében
• Tűzálló hányinger és hányás, felszívódási zavar, külső epeúti sönt
• Azok a betegek, akiknek ismert aktív fertőzése van (kivéve a körömágyak dokumentált gombás fertőzését) a vizsgálatba való belépés előtti 28 napon belül, amely nem teljesen gyógyult
• Súlyos műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül, vagy a nagyobb sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése a vizsgálat során. Érelvezető eszköz elhelyezése vagy kisebb műtét a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül megengedett (feltéve, hogy a seb begyógyult)
• Jelentős bélreszekció anamnézisében, amely kizárná a megfelelő felszívódást vagy más jelentős felszívódási zavart okozó betegség
• A tüdőgyulladás anamnézisében
• Szemészeti megfontolások: Azok a betegek, akiknek ismert jelentős szemészeti állapotuk van, vagy ismertek a retina véna elzáródásának kockázati tényezői, nem vehetők igénybe. Pontosabban olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében retina véna elzáródás (RVO), retinaleválás, szemészeti vizsgálaton szereplő retina patológia, koraszülöttkori retinopátia, centrális serous chorioretinopathia (CSSCR), neovaszkuláris retinopátia, 21 Hgmm feletti szemnyomás és RVO-ra hajlamosító tényezők (pl. , kontrollálatlan magas vérnyomás, cukorbetegség vagy hiperlipidémia, koagulopátia) kizárásra kerülnek
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcsere- vagy pszichés működési zavar, fizikális vizsgálat vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegségre vagy állapotra alapos gyanúra ad okot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának, vagy a beteget a kezelési szövődmények elfogadhatatlan kockázatának teszi ki.
• Klinikailag jelentős szívritmuszavarok vagy instabil aritmiák, beleértve a bradyarrhythmiákat és/vagy olyan betegeket, akiknél antiaritmiás kezelésre van szükség (a béta-blokkolók vagy a digoxin kivételével). A kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek nem zárhatók ki.
• Instabil angina vagy újonnan fellépő angina a kobimetinib-kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
• Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association II vagy magasabb osztályaként definiálva
• Szívinfarktus a kobimetinib-kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
• Ismert krónikus humán immunhiány vírus (HIV)
• ≥ 2. fokozatú központi idegrendszeri (CNS) vérzés az anamnézisben vagy bármely központi idegrendszeri vérzés a kórtörténetben a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül
• Terhes vagy szoptató nőbetegek. Terhes vagy szoptató nőket nem vonnak be ebbe a vizsgálatba, mert nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról.
• A beteg a kobimetinib-kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vizsgálati kezelésben részesült.