Kobimetinib u extrakraniálních arteriovenózních malformací (studie COBI-AVM)

Kritéria pro zařazení:

• 2 roky až 80 let věku
• Extrakraniální AVM s volumetrickou měřitelnou chorobou Bude vyžadována tkáň AVM z předchozí biopsie spolu s odpovídající zprávou o patologii. Pokud není k dispozici, provede se biopsie podle standardní péče
• Pacient musí být schopen užít enterální dávku a lékovou formu. Studovaný lék je dostupný pouze jako perorální suspenze nebo tablety, které lze užívat ústy nebo jinou enterální cestou, jako je nazogastrická nebo žaludeční sonda
• Karnofsky ≥ 50 % u pacientů ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 % u pacientů ve věku ≤ 16 let
• ANC ≥ 0,75 x 109/l (bez podpory/bez stimulantu růstového faktoru v posledních 7 dnech) Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l (bez podpory/bez transfuze v posledních 7 dnech) Hemoglobin ≥ 8 g/dl (bez podpory/bez transfuze v minulosti 7 dní)

• Vypočtená clearance kreatininu (nebo radioizotop GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk 2 < 6 let: Muž 0,8; Žena 0,8
  • Věk 6 až < 10 let: Muž1; Žena 1
  • Věk 10 až < 13 let: Muž 1,2; Žena 1.2
  • Věk 13 až < 16 let: Muž 1,5; Žena 1.4
  • Věk >/= 16 let: Muž 1,7; Žena 1.4
• AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) ≤ 1,5 x ULN pro věk
• Frakční zkrácení (FS) ≥ 30 % nebo ejekční frakce ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií během 21 dnů před vstupem do studie
• Pacientky ve fertilním věku (FOCBP) vyžadují negativní těhotenský test v moči nebo séru na začátku, do jednoho týdne před začátkem každého cyklu, na návštěvě na konci léčby (EOT) a na 28denní bezpečnostní kontrole po léčbě Následná návštěva (Safety Follow-Up).
• Pacientky ve fertilním věku a partnerky mužů, kteří jsou těhotní nebo by mohli otěhotnět (tj. ženy ve fertilním věku), musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků za použití dvou forem účinných antikoncepčních metod (jedna z nich musí být bariérová metoda). trvání studijní léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce kobimetinibu, aby se zabránilo otěhotnění a/nebo potenciálním nežádoucím účinkům na vyvíjející se embryo. Souhlas se skutečnou abstinencí (nikoli periodická abstinence nebo metoda odnětí) je přijatelnou metodou kontroly porodnosti
• Pacienti musí také souhlasit s tím, že během této studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce kobimetinibu nebudou darovat vajíčka (pacientky) nebo spermie (pacienti muži).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti užívající silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 během 14 dnů před vstupem do studie, včetně, ale bez omezení, erytromycinu, klarithromycinu, ketokonazolu, azithromycinu, itrakonazolu, grapefruitové šťávy nebo třezalky tečkované. Příloha A obsahuje seznam dalších známých induktorů a inhibitorů CYP3A4, které by měly být vysazeny nejméně 14 dní před zahájením léčby kobimetinibem a během účasti ve studii je třeba se jim vyhnout, pokud existují rozumné alternativy
• Dokončení předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo cílené terapie extrakraniální AVM s vyřešením všech souvisejících toxicit na ≤ 1. stupeň (kromě alopecie a ototoxicity, které nemusí být vyřešeny ≤ 1. stupně) alespoň 28 dní před vstupem do studie ( pokud není níže uvedeno jinak). Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie a před vstupem do studie musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protirakovinné řízené terapie. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna laboratorní kritéria způsobilosti, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil
• Jakákoli předchozí léčba kobimetinibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem MEK
• Léčba dlouhodobě působícím hematopoetickým růstovým faktorem během 14 dnů před zahájením léčby kobimetinibem nebo krátkodobě působícím hematopoetickým růstovým faktorem během 7 dnů před vstupem do studie
• Léčba hormonální terapií (kromě hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce), imunoterapií, biologickou terapií, výzkumnou terapií nebo bylinnou léčbou rakoviny během 28 dnů nebo < 5 poločasů, podle toho, co je delší, před vstupem do studie
• Léčba kortikosteroidy < 0,5 mg/kg/den v průměru během měsíce před vstupem do studie je přípustná, ale musí být přerušena 14 dní před vstupem do studie
• Aktivní malignita nebo historie sekundární malignity
• Závažné hypersenzitivní reakce na složky kobimetinibu v anamnéze
• Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat
• Pacienti, kteří mají známou aktivní infekci (kromě zdokumentované plísňové infekce nehtových lůžek) během 28 dnů před vstupem do studie, která se zcela nevyřešila
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před vstupem do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Umístění zařízení pro cévní vstup nebo menší chirurgický zákrok je povoleno do 14 dnů od vstupu do studie (za předpokladu, že se rána zahojila)
• Anamnéza významné resekce střeva, která by vylučovala adekvátní absorpci nebo jiné významné malabsorpční onemocnění
• Pneumonitida v anamnéze
• Oftalmologické úvahy: Pacienti se známými významnými oftalmologickými stavy nebo známými rizikovými faktory pro okluzi retinální žíly nejsou vhodní. Konkrétně pacienti s anamnézou okluze retinální žíly (RVO), odchlípení sítnice, retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, retinopatie nedonošených, centrální serózní chorioretinopatie (CSSCR), neovaskulární retinopatie, nitrooční tlak > 21 mmHg a predisponující faktory k RVO (např. , nekontrolovaná hypertenze, diabetes nebo hyperlipidémie, koagulopatie) budou vyloučeny
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická nebo psychická dysfunkce, fyzikální vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který podle úsudku zkoušejícího kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku léčebných komplikací
• Klinicky významné srdeční arytmie nebo nestabilní arytmie včetně bradyarytmií a/nebo pacientů, kteří vyžadují antiarytmickou léčbu (s výjimkou beta-blokátorů nebo digoxinu). Nejsou vyloučeni pacienti s kontrolovanou fibrilací síní.
• Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před zahájením léčby kobimetinibem
• Symptomatické městnavé srdeční selhání, definované jako New York Heart Association Class II nebo vyšší
• Infarkt myokardu během 3 měsíců před zahájením léčby kobimetinibem
• Známý virus chronické lidské imunodeficience (HIV)
• Anamnéza krvácení z centrálního nervového systému (CNS) ≥ 2. stupně nebo jakékoli krvácení do CNS v anamnéze do 28 dnů od vstupu do studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny, protože nejsou k dispozici žádné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka.
• Pacient byl léčen hodnocenou terapií během 4 týdnů před zahájením léčby kobimetinibem.