Cobimetinib bij extracraniële arterioveneuze misvormingen (COBI-AVM-onderzoek)

Inclusiecriteria:

• 2 jaar tot 80 jaar
• Extracraniale AVM met volumetrisch meetbare ziekte AVM Weefsel van een eerdere biopsie samen met het bijbehorende pathologierapport is vereist. Indien niet beschikbaar, zal een biopsie worden uitgevoerd volgens de zorgstandaard
• De patiënt moet in staat zijn om een ​​enterale dosis en formulering van medicatie in te nemen. Studiemedicatie is alleen beschikbaar als orale suspensie of tablet, die via de mond of via een andere enterale weg kan worden ingenomen, zoals een neus- of maagsonde
• Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50% voor patiënten ≤ 16 jaar
• ANC ≥ 0,75 x 109/L (niet-ondersteund/zonder groeifactorstimulans in de afgelopen 7 dagen) Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L (niet-ondersteund/zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen) Hemoglobine ≥ 8 g/dL (niet-ondersteund/zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen)

• Berekende creatinineklaring (of radio-isotoop GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd 2 < 6 jaar: man 0,8; Vrouw 0.8
  • Leeftijd 6 tot < 10 jaar: Man1; Vrouw 1
  • Leeftijd 10 tot < 13 jaar: Man 1,2; Vrouw 1.2
  • Leeftijd 13 tot < 16 jaar: Man 1,5; Vrouw 1.4
  • Leeftijd >/= 16 jaar: Man 1,7; Vrouw 1.4
• ASAT en ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x ULN voor leeftijd
• Fractionele verkorting (FS) van ≥ 30% of ejectiefractie van ≥ 50% door echocardiogram (ECHO) bij baseline, zoals bepaald door echocardiografie binnen 21 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) hebben een negatieve urine- of serumzwangerschapstest nodig bij baseline, binnen een week voorafgaand aan het begin van elke cyclus, bij het einde van de behandeling (EOT) bezoek en bij de 28 dagen na de behandeling. Vervolgbezoek (Veiligheidsopvolging).
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden (d.w.z. vrouwen die zwanger kunnen worden) moeten ermee instemmen de anticonceptievereisten te volgen met behulp van twee vormen van effectieve anticonceptiemethoden (waarvan er één een barrièremethode moet zijn) voor de duur van de studiebehandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis cobimetinib om zwangerschap en/of mogelijke nadelige effecten op een zich ontwikkelend embryo te voorkomen. Instemming met echte onthouding (geen periodieke onthouding of ontwenningsmethode) is een aanvaardbare methode van anticonceptie
• Patiënten moeten er ook mee instemmen geen eicellen (vrouwelijke patiënten) of sperma (mannelijke patiënten) te doneren tijdens dit onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis cobimetinib

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die sterke inductoren of remmers van CYP3A4 gebruiken binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot erytromycine, claritromycine, ketoconazol, azitromycine, itraconazol, grapefruitsap of sint-janskruid. Bijlage A bevat een lijst met andere bekende CYP3A4-inductoren en -remmers die ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van cobimetinib moeten worden stopgezet en die tijdens deelname aan de studie moeten worden vermeden, als er redelijke alternatieven zijn
• Voltooiing van eerdere chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie voor extracraniële AVM met herstel van alle bijbehorende toxiciteit tot ≤ Graad 1 (behalve alopecia en ototoxiciteit, die niet ≤ Graad 1 hoeven te zijn verdwenen) ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek ( tenzij hieronder anders aangegeven). Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie voorafgaand aan deelname aan de studie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de geschiktheidscriteria van het laboratorium is voldaan, wordt de patiënt geacht voldoende te zijn hersteld
• Elke eerdere behandeling met cobimetinib of een andere MEK-remmer
• Behandeling met een langwerkende hematopoëtische groeifactor binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van cobimetinib of een kortwerkende hematopoëtische groeifactor binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Behandeling met hormonale therapie (behalve hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva), immunotherapie, biologische therapie, experimentele therapie of kruidentherapie tegen kanker binnen 28 dagen of < 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Behandeling met corticosteroïden < 0,5 mg/kg/dag gemiddeld gedurende de maand voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan, maar moet 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie worden stopgezet
• Actieve maligniteit of voorgeschiedenis van secundaire maligniteit
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op componenten van cobimetinib
• Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt
• Patiënten met een bekende actieve infectie (exclusief gedocumenteerde schimmelinfectie van de nagelbedden) binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie die niet volledig is verdwenen
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie. Plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang of een kleine ingreep is toegestaan ​​binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek (op voorwaarde dat de wond is genezen)
• Geschiedenis van significante darmresectie die adequate absorptie of andere significante malabsorptieve ziekte zou verhinderen
• Geschiedenis van longontsteking
• Oogheelkundige overwegingen: Patiënten met bekende significante oftalmologische aandoeningen of bekende risicofactoren voor retinale veneuze occlusie komen niet in aanmerking. Met name patiënten met een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), netvliesloslating, netvliespathologie bij oftalmologisch onderzoek, retinopathie bij prematuren, centrale sereuze chorioretinopathie (CSSCR), neovasculaire retinopathie, intraoculaire druk > 21 mmHg en predisponerende factoren voor RVO (bijv. , ongecontroleerde hypertensie, diabetes of hyperlipidemie, coagulopathie) worden uitgesloten
• Elke andere ziekte, metabole of psychologische disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinisch laboratoriumresultaat dat een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of de patiënt een onaanvaardbaar risico op behandelingscomplicaties geeft
• Klinisch significante hartritmestoornissen of onstabiele aritmie inclusief bradyaritmieën en/of patiënten die antiaritmica nodig hebben (met uitzondering van bètablokkers of digoxine). Patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren worden niet uitgesloten.
• Instabiele angina pectoris, of nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van cobimetinib
• Symptomatisch congestief hartfalen, gedefinieerd als New York Heart Association klasse II of hoger
• Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van cobimetinib
• Bekend chronisch humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Voorgeschiedenis van ≥ Graad 2 bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) of voorgeschiedenis van een CZS-bloeding binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan dit onderzoek omdat er geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit.
• Patiënt is binnen 4 weken voorafgaand aan de start van cobimetinib behandeld met onderzoekstherapie.