Cobimetinib bei extrakraniellen arteriovenösen Malformationen (COBI-AVM-Studie)

Einschlusskriterien:

• 2 Jahre bis 80 Jahre
• Extrakranielle AVM mit volumetrisch messbarer Krankheit AVM Gewebe aus einer früheren Biopsie zusammen mit dem entsprechenden Pathologiebericht wird benötigt. Falls nicht verfügbar, wird eine Biopsie gemäß Behandlungsstandard durchgeführt
• Der Patient muss in der Lage sein, eine enterale Dosis und Formulierung von Medikamenten einzunehmen. Die Studienmedikation ist nur als Suspension zum Einnehmen oder als Tablette erhältlich, die oral oder auf anderem enteralen Weg wie Nasensonde oder Magensonde eingenommen werden kann
• Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 % für Patienten ≤ 16 Jahre
• ANC ≥ 0,75 x 109/l (nicht unterstützt/ohne Wachstumsfaktor-Stimulans in den vergangenen 7 Tagen) Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l (nicht unterstützt/ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen) Hämoglobin ≥ 8 g/dl (nicht unterstützt/ohne Transfusion in 7 Tage)

• Berechnete Kreatinin-Clearance (oder Radioisotop-GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter 2 < 6 Jahre: Männlich 0,8; Weiblich 0,8
  • Alter 6 bis < 10 Jahre: Männlich1; Weiblich 1
  • Alter 10 bis < 13 Jahre: Männlich 1,2; Weiblich 1.2
  • Alter 13 bis < 16 Jahre: Männlich 1,5; Weiblich 1.4
  • Alter >/= 16 Jahre: Männlich 1,7; Weiblich 1.4
• AST und ALT ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN) für das Alter Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x ULN für das Alter
• Fractional Shortening (FS) von ≥ 30 % oder Ejektionsfraktion von ≥ 50 % per Echokardiogramm (ECHO) zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie innerhalb von 21 Tagen vor Studienbeginn
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter (FOCBP) benötigen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn, innerhalb einer Woche vor Beginn jedes Zyklus, beim Besuch am Ende der Behandlung (EOT) und bei der Sicherheit nach 28 Tagen nach der Behandlung Follow-Up (Sicherheits-Follow-Up) Besuch
• Patientinnen im gebärfähigen Alter und Partnerinnen von männlichen Patienten, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (d. h. Frauen im gebärfähigen Alter), müssen zustimmen, die Verhütungsvorschriften mit zwei Formen wirksamer Verhütungsmethoden (von denen eine eine Barrieremethode sein muss) einzuhalten die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Cobimetinib-Dosis, um eine Schwangerschaft und/oder mögliche Nebenwirkungen auf einen sich entwickelnden Embryo zu vermeiden. Die Zustimmung zu echter Abstinenz (nicht periodische Abstinenz oder Entzugsmethode) ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung
• Die Patientinnen müssen außerdem zustimmen, während dieser Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Cobimetinib-Dosis keine Eizellen (weibliche Patienten) oder Spermien (männliche Patienten) zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Azithromycin, Itraconazol, Grapefruitsaft oder Johanniskraut. Anhang A enthält eine Liste anderer bekannter CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Cobimetinib abgesetzt und während der Studienteilnahme vermieden werden sollten, wenn vernünftige Alternativen bestehen
• Abschluss einer vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichteten Therapie für extrakranielle AVM mit Abklingen aller damit verbundenen Toxizitäten auf ≤ Grad 1 (außer Alopezie und Ototoxizität, die nicht auf ≤ Grad 1 behoben werden müssen) mindestens 28 Tage vor Studieneintritt ( außer wenn unten anders angegeben). Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor Studieneintritt erfüllen. Wenn nach Ablauf des erforderlichen Zeitrahmens die Eignungskriterien für das Labor erfüllt sind, gilt der Patient als ausreichend genesen
• Jede vorherige Behandlung mit Cobimetinib oder einem anderen MEK-Inhibitor
• Behandlung mit einem langwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cobimetinib oder einem kurzwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktor innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt
• Behandlung mit Hormontherapie (außer Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva), Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder pflanzliche Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen oder < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Studieneintritt
• Kortikosteroidtherapie < 0,5 mg/kg/Tag im Durchschnitt des Monats vor Studieneintritt ist zulässig, muss aber 14 Tage vor Studieneintritt abgesetzt werden
• Aktive Malignität oder sekundäre Malignität in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Bestandteile von Cobimetinib
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, externer biliärer Shunt
• Patienten mit einer bekannten aktiven Infektion (mit Ausnahme einer dokumentierten Pilzinfektion der Nagelbetten) innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt, die nicht vollständig abgeklungen ist
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Das Einsetzen eines Gefäßzugangsgeräts oder kleiner chirurgischer Eingriffe ist innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt zulässig (vorausgesetzt, die Wunde ist verheilt).
• Vorgeschichte einer signifikanten Darmresektion, die eine ausreichende Resorption oder eine andere signifikante malabsorptive Erkrankung ausschließen würde
• Geschichte der Pneumonitis
• Ophthalmologische Erwägungen: Patienten mit bekannten signifikanten ophthalmologischen Erkrankungen oder bekannten Risikofaktoren für retinale Venenverschlüsse sind nicht teilnahmeberechtigt. Insbesondere Patienten mit einer Vorgeschichte von Netzhautvenenverschluss (RVO), Netzhautablösung, Netzhautpathologie bei augenärztlicher Untersuchung, Frühgeborenenretinopathie, zentraler seröser Chorioretinopathie (CSSCR), neovaskulärer Retinopathie, Augeninnendruck > 21 mmHg und prädisponierenden Faktoren für RVO (z. , unkontrollierter Bluthochdruck, Diabetes oder Hyperlipidämie, Koagulopathie) ausgeschlossen
• Jede andere Krankheit, metabolische oder psychische Dysfunktion, körperliche Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergeben, die nach Meinung des Ermittlers die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem unannehmbaren Risiko durch Behandlungskomplikationen aussetzen
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder instabile Arrhythmien einschließlich Bradyarrhythmien und/oder Patienten, die eine antiarrhythmische Therapie benötigen (mit Ausnahme von Betablockern oder Digoxin). Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen.
• Instabile Angina oder neu aufgetretene Angina innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Cobimetinib-Behandlung
• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II der New York Heart Association oder höher
• Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Cobimetinib
• Bekanntes chronisches humanes Immundefizienzvirus (HIV)
• Vorgeschichte einer ZNS-Blutung ≥ Grad 2 oder Vorgeschichte einer ZNS-Blutung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen. Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da keine Informationen zu humanen fötalen oder teratogenen Toxizitäten vorliegen.
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Cobimetinib eine Behandlung mit einer Prüftherapie erhalten.