Kobimetynib w pozaczaszkowych malformacjach tętniczo-żylnych (badanie COBI-AVM)

Kryteria przyjęcia:

• od 2 lat do 80 lat
• Pozaczaszkowy AVM z chorobą mierzalną wolumetrycznie Wymagana będzie tkanka z wcześniejszej biopsji wraz z odpowiednim raportem histopatologicznym. Jeśli nie jest dostępna, zostanie wykonana biopsja zgodnie ze standardem opieki
• Pacjent musi być w stanie przyjąć dawkę dojelitową i sformułować lek. Badany lek jest dostępny wyłącznie w postaci zawiesiny doustnej lub tabletki, którą można przyjmować doustnie lub inną drogą dojelitową, taką jak sonda nosowo-żołądkowa lub żołądkowa
• Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky ≥ 50% dla pacjentów ≤ 16 lat
• ANC ≥ 0,75 x 109/l (bez wsparcia/bez stymulatora czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni) Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l (bez wsparcia/bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni) Hemoglobina ≥ 8 g/dl (bez wsparcia/bez transfuzji w przeszłości 7 dni)

• Obliczony klirens kreatyniny (lub radioizotopowy GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek 2 < 6 lat: Mężczyzna 0,8; Kobieta 0,8
  • Wiek od 6 do < 10 lat: Mężczyzna1; Kobieta 1
  • Wiek od 10 do < 13 lat: Mężczyzna 1,2; Kobieta 1.2
  • Wiek od 13 do < 16 lat: Mężczyzna 1,5 roku; Kobieta 1.4
  • Wiek >/= 16 lat: Mężczyzna 1,7; Kobieta 1.4
• AspAT i AlAT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku Bilirubina (suma sprzężonej + nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x GGN dla wieku
• Frakcyjne skrócenie (FS) ≥ 30% lub frakcja wyrzutowa ≥ 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) na początku badania, jak określono na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania
• Pacjentki w wieku rozrodczym (FOCBP) wymagają ujemnego wyniku testu ciążowego z moczu lub surowicy na początku badania, w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem każdego cyklu, na wizycie pod koniec leczenia (EOT) oraz podczas 28-dniowego okresu bezpieczeństwa po leczeniu Wizyta kontrolna (kontrola bezpieczeństwa).
• Pacjentki w wieku rozrodczym i partnerki pacjentów płci męskiej, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (tj. kobiety w wieku rozrodczym) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących antykoncepcji przy użyciu dwóch form skutecznej metody antykoncepcji (z których jedna musi być metodą mechaniczną) czas trwania badanego leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kobimetynibu, aby uniknąć ciąży i/lub potencjalnego niekorzystnego wpływu na rozwijający się zarodek. Zgoda na prawdziwą abstynencję (a nie okresową abstynencję lub metodę odstawienia) jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń
• Pacjenci muszą także wyrazić zgodę, aby nie oddawać komórek jajowych (pacjentki) ani nasienia (pacjenci płci męskiej) podczas tego badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kobimetynibu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci przyjmujący silne induktory lub inhibitory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi erytromycynę, klarytromycynę, ketokonazol, azytromycynę, itrakonazol, sok grejpfrutowy lub ziele dziurawca. Załącznik A zawiera listę innych znanych induktorów i inhibitorów CYP3A4, których należy odstawić co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem podawania kobimetynibu i których należy unikać podczas udziału w badaniu, jeśli istnieją rozsądne alternatywy
• Zakończenie wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub terapii celowanej pozaczaszkowej AVM z ustąpieniem wszystkich powiązanych działań toksycznych do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia i ototoksyczności, których nie trzeba leczyć do stopnia ≤ 1) co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania ( chyba że określono inaczej poniżej). Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania. Jeśli po upływie wymaganego czasu zostaną spełnione laboratoryjne kryteria kwalifikacji, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie kobimetynibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem MEK
• Leczenie długo działającym krwiotwórczym czynnikiem wzrostu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia kobimetynibem lub krótko działającym krwiotwórczym czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
• Leczenie hormonalną terapią (z wyjątkiem hormonalnej terapii zastępczej lub doustnymi środkami antykoncepcyjnymi), immunoterapią, terapią biologiczną, terapią eksperymentalną lub ziołową terapią przeciwnowotworową w ciągu 28 dni lub < 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed włączeniem do badania
• Terapia kortykosteroidami < 0,5 mg/kg mc./dobę uśredniona w miesiącu poprzedzającym włączenie do badania jest dopuszczalna, ale należy ją przerwać 14 dni przed włączeniem do badania
• Aktywny nowotwór lub historia wtórnego nowotworu złośliwego
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na składniki kobimetynibu
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie, zewnętrzny przeciek żółciowy
• Pacjenci, u których w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania stwierdzono czynne zakażenie (z wyłączeniem udokumentowanego zakażenia grzybiczego łożysk paznokci), które nie ustąpiło całkowicie
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego lub drobny zabieg chirurgiczny jest dozwolone w ciągu 14 dni od włączenia do badania (pod warunkiem, że rana się zagoiła)
• Historia znacznej resekcji jelita, która wykluczałaby odpowiednie wchłanianie lub inną istotną chorobę złego wchłaniania
• Historia zapalenia płuc
• Względy okulistyczne: Pacjenci ze znanymi poważnymi schorzeniami okulistycznymi lub znanymi czynnikami ryzyka niedrożności żyły siatkówki nie kwalifikują się. W szczególności pacjenci z zakrzepem żyły siatkówki (RVO) w wywiadzie, odwarstwieniem siatkówki, patologią siatkówki w badaniu okulistycznym, retinopatią wcześniaków, centralną chorioretinopatią surowiczą (CSSCR), retinopatią neowaskularną, ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg i czynnikami predysponującymi do RVO (np. , niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub hiperlipidemia, koagulopatia) zostaną wykluczone
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna lub psychiczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który w opinii badacza jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko powikłań leczenia
• Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub niestabilne zaburzenia rytmu, w tym bradyarytmie i (lub) pacjenci wymagający leczenia antyarytmicznego (z wyjątkiem beta-adrenolityków lub digoksyny). Pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków nie są wykluczeni.
• Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa o nowym początku w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia kobimetynibem
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdefiniowana jako klasa II lub wyższa według New York Heart Association
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia kobimetynibem
• Znany wirus przewlekłego niedoboru odporności (HIV)
• Krwotok do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stopnia ≥ 2. w wywiadzie lub jakikolwiek krwotok w OUN w ciągu 28 dni od włączenia do badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla ludzkiego płodu lub toksyczności teratogennej.
• Pacjent otrzymał terapię eksperymentalną w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia kobimetynibem.