Cobimetinib nelle malformazioni arterovenose extracraniche (studio COBI-AVM)

Criterio di inclusione:

• Da 2 anni a 80 anni
• AVM extracraniale con malattia misurabile volumetrica AVM Sarà richiesto tessuto da una precedente biopsia insieme al rapporto patologico corrispondente. Se non disponibile, verrà eseguita una biopsia secondo lo standard di cura
• Il paziente deve essere in grado di assumere una dose enterale e la formulazione del farmaco. Il farmaco in studio è disponibile solo come sospensione orale o compressa, che può essere assunto per via orale o per altra via enterale come sondino nasogastrico o gastrico
• Karnofsky ≥ 50% per pazienti > 16 anni e Lansky ≥ 50% per pazienti ≤ 16 anni
• ANC ≥ 0,75 x 109/L (non supportata/senza stimolante del fattore di crescita negli ultimi 7 giorni) Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L (non supportata/senza trasfusione negli ultimi 7 giorni) Emoglobina ≥ 8 g/dL (non supportata/senza trasfusione negli ultimi 7 giorni) 7 giorni)

• Clearance della creatinina calcolata (o radioisotopo GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:

  • Età 2 < 6 anni: Maschio 0,8; Femmina 0.8
  • Età da 6 a < 10 anni: Maschio1; Femmina 1
  • Età da 10 a < 13 anni: Maschio 1,2; Femmina 1.2
  • Età da 13 a < 16 anni: Maschio 1,5; Femmina 1.4
  • Età >/= 16 anni: maschi 1,7; Femmina 1.4
• AST e ALT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) per età Bilirubina (somma coniugata + non coniugata) ≤ 1,5 x ULN per età
• Accorciamento frazionale (FS) di ≥ 30% o frazione di eiezione di ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) al basale, come determinato dall'ecocardiografia entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile (FOCBP) richiedono un test di gravidanza su siero o urina negativo al basale, entro una settimana prima dell'inizio di ogni ciclo, alla visita di fine trattamento (EOT) e ai 28 giorni post-trattamento. Visita di follow-up (follow-up sulla sicurezza).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e le partner di pazienti di sesso maschile in stato di gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza (ovvero, donne in età fertile) devono accettare di seguire i requisiti contraccettivi utilizzando due forme di metodi contraccettivi efficaci (uno dei quali deve essere un metodo di barriera) per la durata del trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di cobimetinib per evitare la gravidanza e/o potenziali effetti avversi su un embrione in via di sviluppo. L'accordo con la vera astinenza (non l'astinenza periodica o il metodo di astinenza) è un metodo accettabile di controllo delle nascite
• I pazienti devono inoltre accettare di non donare ovuli (pazienti di sesso femminile) o sperma (pazienti di sesso maschile) durante questo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di cobimetinib

Criteri di esclusione:

• Pazienti che assumono forti induttori o inibitori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, inclusi ma non limitati a eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, azitromicina, itraconazolo, succo di pompelmo o erba di San Giovanni. L'Appendice A include un elenco di altri noti induttori e inibitori del CYP3A4 che devono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con cobimetinib ed evitati durante la partecipazione allo studio, se esistono alternative ragionevoli
• Completamento della precedente chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata per MAV extracranica con risoluzione di tutta la tossicità associata a ≤ Grado 1 (ad eccezione di alopecia e ototossicità, che non devono essere risolte ≤ Grado 1) almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio ( salvo diversamente specificato di seguito). I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'ingresso nello studio. Se, dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri di idoneità del laboratorio sono soddisfatti, il paziente si considera guarito adeguatamente
• Qualsiasi precedente trattamento con cobimetinib o qualsiasi altro inibitore di MEK
• Trattamento con un fattore di crescita ematopoietico a lunga durata d'azione entro 14 giorni prima dell'inizio di cobimetinib o un fattore di crescita ematopoietico a breve durata d'azione entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Trattamento con terapia ormonale (eccetto terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali), immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia antitumorale a base di erbe entro 28 giorni o < 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'ingresso nello studio
• La terapia con corticosteroidi <0,5 mg/kg/die in media durante il mese precedente l'ingresso nello studio è consentita ma deve essere interrotta 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Malignità attiva o storia di malignità secondaria
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ai componenti di cobimetinib
• Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno
• Pazienti che hanno un'infezione attiva nota (esclusa l'infezione fungina documentata del letto ungueale) entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio che non si è completamente risolta
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare o un intervento chirurgico minore è consentito entro 14 giorni dall'ingresso nello studio (a condizione che la ferita sia guarita)
• Anamnesi di significativa resezione intestinale che precluderebbe un assorbimento adeguato o altra significativa malattia da malassorbimento
• Storia di polmonite
• Considerazioni oftalmologiche: i pazienti con condizioni oftalmologiche significative note o fattori di rischio noti per l'occlusione della vena retinica non sono ammissibili. In particolare, i pazienti con una storia di occlusione venosa retinica (RVO), distacco di retina, patologia retinica all'esame oftalmologico, retinopatia del prematuro, corioretinopatia sierosa centrale (CSSCR), retinopatia neovascolare, pressione intraoculare > 21 mmHg e fattori predisponenti alla RVO (ad es. , ipertensione incontrollata, diabete o iperlipidemia, coagulopatia) saranno esclusi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica o psicologica, esame fisico o riscontro di laboratorio clinico che diano il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica l'uso di un farmaco sperimentale o espone il paziente a un rischio inaccettabile di complicanze del trattamento
• Aritmie cardiache clinicamente significative o aritmie instabili incluse bradiaritmie e/o pazienti che richiedono terapia antiaritmica (ad eccezione di beta-bloccanti o digossina). Non sono esclusi i pazienti con fibrillazione atriale controllata.
• Angina instabile o angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima dell'inizio di cobimetinib
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, definita come New York Heart Association Classe II o superiore
• Infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'inizio di cobimetinib
• Virus dell'immunodeficienza umana cronica (HIV) noto
• Storia di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) di grado ≥ 2 o storia di qualsiasi emorragia del SNC entro 28 giorni dall'ingresso nello studio
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza o in allattamento non saranno arruolate in questo studio poiché non sono disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena.
• Il paziente ha ricevuto un trattamento con terapia sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio di cobimetinib.