Demyelinisering og remyelinisering ved multipel sklerose (MS) påvist af hjerneamyloid PET-CT

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun sygdom, der påvirker centralnervesystemet med deraf følgende indtræden af ​​forskellige sensoriske, motoriske, sphincter og nogle gange kognitive symptomer. Det er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​lymfo-monocytiske inflammatoriske infiltrater, demyelinisering, aksonal skade, aktivering af medfødt immunitet, astrogliose og remyelinisering. I de sidste par år har magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) gjort enorme fremskridt i diagnosticering og opfølgning af patienter, der fremhæver hjerne- og spinale læsioner, deres antal og relative læsionsbyrde, placering og kortikal involvering samt tilstedeværelsen af ​​blod -ændringer i hjernebarrieren i de tidligste stadier af sygdommen, forbundet med aktivering af erhvervet immunitet med efterfølgende inflammatorisk skade.

Demyeliniseringsplakkerne har på deres yderkant en tynd væg af jernholdige mikrogliaceller, der kan påvises ved højopløselige magnetiske følsomheds-MR-sekvenser og -teknikker. Sådanne plaques, kendt af neuropatologer som 'ulmende' plaques, er karakteriseret ved en koncentrisk udvidende periferi, der forårsager myelin- og neuronal skade, mens myelintabsprocessen i midten af ​​læsionen bliver fuldstændig. Ulmende plaques, hyppigere i progressive former af sygdommen, er ejendommelige for MS sammenlignet med andre demyeliniserende sygdomme og er forbundet med en negativ prognostisk betydning.

Positron Emission Tomography (PET) er en teknik, der gør det muligt at analysere in vivo-metabolismen af ​​visse komponenter i centralnervesystemet, såsom neuroner og glia, og i særlige tilfælde at fremhæve synaptisk funktion og unormale proteinakkumuleringer. I de senere år er PET blevet brugt i MS især til forskningsformål: det gør det muligt at vurdere graden af ​​demyelinisering og remyelinisering ved at bruge amyloide sporstoffer, der binder til det hvide stof, såvel som graden af ​​mikroglial aktivering eller synaptisk svækkelse ved anvendelse af bestemte sporstoffer radioisotoper (TPSO-ligander eller glycoprotein 2A i synaptiske vesikler). Kombinationen af ​​MR og PET kunne give detaljerede oplysninger ikke kun om graden og omfanget af nervesystemets svækkelse, men også om de mest berørte cellepopulationer, om den metaboliske aktivitet af de berørte hjerneområder og om graden af ​​succes af skaden reparationsforsøg.

Formålet med dette forskningsprojekt er at studere, ved anvendelse af MR- og PET-teknikker, en population af progressive MS-patienter (PMS) med en relativt signifikant funktionsnedsættelse og en population af patienter med en recidiverende-remitterende form af sygdommen (RRMS) med en mindre betydelig neurologisk svækkelse. Formålet er at studere kronisk aktive eller 'ulmende' plaques med magnetisk følsomhed MR-teknikker og PET-teknikker med amyloidsporere, kronisk inaktive plaques og nyere T2/Flair positive plaques, med eller uden kontrastforstærkning, for at verificere og kvantificere deres tilstedeværelse og at korrelere deres antal, morfologi og placering med graden af ​​invaliditet, det kliniske forløb, udviklingen af ​​sygdommen og laboratoriedataene, evaluere i hvert tilfælde omfanget af demyelinisering og remyeliniseringsproces og graden af ​​aktivering af medfødt immunitet. De opnåede data vil blive behandlet og evalueret for at identificere MRI- og PET-forskelle i de forskellige sygdomsforløb og for at opnå information om de forskellige sygdomsudviklingsforløb hos patienter.

Studiedesign Indskrevne patienter vil gennemgå en hjerne-MRI, en hjerne PET-scanning med amyloid sporstof og funktionelle vurderingsskalaer på rekrutteringstidspunktet.

Alle patienter vil gennemgå klinisk evaluering og forskellige tests:

• EDSS og MS Functional Composite Scale
• Mini-BEDST
• TUG-test, MSWS-12, Berg Balance Scale (BBS)
• Ni-hullers pindtest (9-HPT) for højre og venstre overekstremitet.
• Kognitive funktioner vurderet af Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) og MMSE

Laboratorieanalyse af serummarkører vil blive udført. Specifikt neuronale og gliale cytoskeletproteiner (f.eks. Nf-L, pN-FH, GFAP) som hjerneskadeindeks (aksonal og cellulær skade), vil blive overvejet og kvantificeret.

Niveauerne af specifikke neurotrofiske faktorer (f.eks. BDNF, GDNF) og cytokiner (f.eks. TNFa, IL-6, IL-1β, interferon) vil blive bestemt; der er tegn på deres involvering i synaptisk plasticitet, kognitive og motoriske funktioner og i de neuroinflammatoriske processer, der er typiske for MS.

MR-protokol Undersøgelser vil blive udført på en 3T MR-scanner ved hjælp af en 32-kanals hovedspole med sekvenser optimeret og harmoniseret af IRCCS Neuroscience Network.

Sekvenserne, der vil blive erhvervet, vil være:

1. T1-vægtet sagittalt volumetrisk billede (MP-RAGE, 1 mm opløsning) for at studere morfologien og encephalonvolumetrien
2. T2-FLAIR vægtet sagittalt volumetrisk billede (1 mm opløsning) til læsionslokalisering og konturering
3. en sekvens af diffusionsvægtede billeder (EPI, 2,5 mm opløsning, b=1000 og 2000 s/mm2, 30 retninger pr. skal) til undersøgelse af vævsmikrostruktur og til identifikation af patologi-relevante hvidstofbundter ved traktografi
4. en 3D multi-ekko gradient ekkosekvens til kvantitativ følsomhedskortlægning (1 mm opløsning, 8 ekkoer) til undersøgelse af lokal følsomhed
5. en fMRI hviletilstandssekvens (EPI, 3 mm opløsning, 200 volumener med en tidsmæssig opløsning på 2,4 s) til undersøgelse af funktionelle hviletilstandsnetværk.

PET protokol

PET/CT-studiet vil blive udført ved hjælp af en dobbelttidsopsamlingsprotokol:

- Tidlig optagelse Tidlig optagelse starter med, at patienten allerede er placeret på PET/CT-sengen og venøs adgang er tilgængelig.

En lavdosis CT-scanning udføres til dæmpningskorrektion, PET-opsamlingen startes i listetilstand og et par sekunder efter starten administreres 300 MBq 18F-Florbetaben efterfulgt af vask med 10 ml saltvand.

Tidlig erhvervelse vil vare 30 minutter.

- Sen optagelse En lavdosis CT-scanning udføres for at korrigere for svækkelse og anatomisk lokalisering, efterfulgt af en 20-minutters listetilstand PET-optagelse, således at billeder erhverves efter 90 minutter (tolerance: +10 minutter) af radiofarmaceutisk optagelse.

Alle PET-rekonstruktioner vil have følgende egenskaber:

• 256 x 256 matrix, FOV 30 cm
• 3D-OSEM rekonstruktionsalgoritme med TOF og PSF og med standardkorrektioner for henfald, dæmpning, scatter, dødtid
• 8 iterationer, 32 delmængder, Gaussisk filter med FWHM på 5 mm. Rådata vil være tilgængelige for mulige forskellige iterationer, besluttet efterfølgende, for at forbedre billedkvaliteten.

Patienter behøver ikke at faste eller suspendere igangværende behandlinger.

MR- og PET-evalueringer MR

1. Automatiseret encephalic morfo-volumetrisk undersøgelse (Freesurfer), ved erhvervelse af konventionelle sekvenser (T2w, FLAIR 3D, T1w-3D), harmoniseret i henhold til RIN protokol:

   1. kortikal tykkelse;
   2. global hjerneatrofi;
   3. læsioner byrde;
   4. Normalt udseende hvidt stof (NAWM).

2. Påvisning og undersøgelse af kroniske "ulmende" læsioner ved hjælp af QSM-teknikken, som tillader både kvalitative og kvantitative vurderinger af omfanget af intralæsionel jernakkumulering:

   1. Kvalitativ vurdering:

      • Identifikation af Rim+ læsioner, defineret som "ikke-forstærkende læsioner med hyperintense perilesionelle rand", med iso-ipointense kerne;
      • Beregning af det globale volumen af ​​Rim+ læsioner (i mm3), med efterfølgende separat måling af kerne og rand.

   2. Kvantitativ vurdering

      • beregning af den globale modtagelighed af Rim+ læsionerne (udtrykt i ppb: parts per billion) sammenlignet med CSF-referenceværdien;
      • beregning af følsomhed af fælg og kerne, separat.

3. Evaluering af aktive læsioner ved at vurdere:

   1. Antal læsioner, der viser kontrastografisk forbedring (kvalitativ vurdering);
   2. Forbedringstype (nodulær eller shell-enhancement). De forskellige parametre vil blive evalueret af tre operatører (radiologer med ekspertise i neuroradiologi), med konsensusaftale og dobbelttjek 4 måneder efter den første evaluering.

PET En let forkortet protokol vil blive brugt med en 30-minutters dynamisk optagelse umiddelbart efter injektionen af ​​18F-Florbetaben efterfulgt af en 20-minutters forsinket erhvervelse (dette udført mellem 90 og 110 minutter efter injektion). Sporstoffet binder til NAWM og i mindre grad til de aktivt demyeliniserende plaques, som vil blive kvantificeret. Derudover vil en semi-kvantitativ objektiv metode blive brugt til at indhente data om graden af ​​demyelinisering af de forskellige undersøgte tilfælde ved sammenligning af data fra den undersøgte interesseregion med NAWM-optagelse og en referenceområdeoptagelse.

Den forudsete semikvantificering er især en SUVr, hvor optagelses-ROI'erne er læsionerne, der er forudsegmenteret af neuroradiologen på MRI (FLAIR- og T1-sekvenser), mens for reference-ROI'erne vil flere muligheder blive evalueret: de kontralaterale optagelses-ROI'er (dvs. i den hvide substans, hvis den tilsyneladende er normal på MRI), de hvide substans hot-spots i den sene erhvervelse, den hvide substans gennemsnittet med udelukkelse af optagelses-ROI'erne. Den dynamiske optagelsesprofil fra den tidlige erhvervelse vil også blive vurderet ved hjælp af forskellige tidsmæssige rekonstruktioner.

Denne semi-kvantitative evaluering vil blive udført i samarbejde med kolleger fra Nuclear Medicine og National Institute of Nuclear Physics i Genova, som har stor erfaring på området og for nylig har offentliggjort semikvantitative metoder til evaluering af PET-undersøgelser ved Alzheimers sygdom .

Prøvestørrelse

Dette er en eksplorativ undersøgelse af sammenhæng mellem kliniske, laboratorie-, MR- og PET-fund. Overvejelser om prøvestørrelse er udeladt i den aktuelle undersøgelse og kan inkluderes og perfektioneres i fremtidige bekræftende undersøgelser.

Forventede resultater Hovedformålet med undersøgelsen vil være at verificere tilstedeværelsen af ​​korrelationer mellem PET- og MR-billeder, der indikerer kronisk inflammatorisk aktivitet (ulmende plaques), tilsyneladende fravær af inflammatorisk aktivitet (tavse plaques uden mikroglial kant) eller tegn på nyere inflammatorisk aktivitet aktivitet, i kontrastforstærkende områder eller i T2/Flair-positive områder med ikke-fjern debut.

PET-data vil blive korreleret med konventionelle MR-parametre og med kliniske og laboratoriedata. Fundet af signifikante korrelationer vil understøtte PET's rolle som et nyttigt værktøj til at evaluere demyeliniserings- og remyeliniseringsaktivitet, som kan være karakteristisk for en bestemt sygdomsfase eller endda muligvis for specifikke typer af individuelle patienter.

Der vil blive lagt særlig vægt på at studere kroniske læsioner i betragtning af de lovende resultater rapporteret i nyere undersøgelser, der viser muligheden for at skelne tavse læsioner fra aktive kroniske læsioner (kaldet "ulme") karakteriseret ved en kerne af fuldstændig demyelinisering og en periferi med aktiverede mikrogliale/makrofager elementer .

Tilstedeværelsen af ​​denne 'perifere rand' kan kvantitativt vurderes in vivo ved QSM (Quantitative Susceptibility Mapping) magnetiske resonanssekvenser med 3T magnetfeltstudie med god pålidelighed sammenlignet med det histologiske korrelat.

Sammenhængen og sammensmeltningen af ​​strukturelle MR-billeddannelsesdata (relateret til både områder med demyelinisering og jernaflejringer) med PET-data (relateret til amyloidaflejringer) kan bedre gøre det muligt inden for en kohorte af patienter med kroniske demyeliniserende læsioner at identificere ulmende læsioner, hvor demyelinisering proces er stadig i gang, og som derfor, udover at indikere en prædiktiv faktor for svigt af remyeliniseringsprocessen, korrelerer med en længere varighed af sygdommen og et mere fremadskridende forløb.

Dosimetri PET/CT-undersøgelse med 18F-Florbetaben er berettiget i lyset af risk/benefit-forholdet for patienten. Efter administration af radiofarmaceutikummet vil patienten uundgåeligt modtage en vis strålingsdosis. Aktiviteten, der skulle administreres, blev sat til 300 MBq, hvilket er under den øvre grænse på 360 MBq, for at opnå en PET-undersøgelse med god diagnostisk nøjagtighed med en rimelig stråledosis.