Démyélinisation et remyélinisation dans la sclérose en plaques (SEP) détectées par TEP-CT amyloïde cérébrale

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune affectant le système nerveux central entraînant l'apparition de divers symptômes sensoriels, moteurs, sphinctériens et parfois cognitifs. Elle se caractérise par la présence d'infiltrats inflammatoires lympho-monocytaires, de démyélinisation, de lésions axonales, d'activation de l'immunité innée, d'astrogliose et de remyélinisation. Au cours des dernières années, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a fait d'énormes progrès dans le diagnostic et le suivi des patients, mettant en évidence les lésions encéphaliques et rachidiennes, leur nombre et leur charge lésionnelle relative, leur localisation et leur atteinte corticale ainsi que la présence de sang. -altérations de la barrière cérébrale dans les premiers stades de la maladie, associées à l'activation de l'immunité acquise avec des dommages inflammatoires ultérieurs.

Les plaques de démyélinisation ont sur leur bord externe une fine paroi de cellules microgliales contenant du fer qui peut être détectée par des séquences et des techniques d'IRM de susceptibilité magnétique à haute résolution. Ces plaques, connues par les neuropathologistes sous le nom de plaques "couvantes", sont caractérisées par une périphérie concentriquement élargie provoquant des dommages à la myéline et aux neurones tandis qu'au centre de la lésion, le processus de perte de myéline s'achève. Les plaques fumantes, plus fréquentes dans les formes évolutives de la maladie, sont particulières à la SEP par rapport aux autres maladies démyélinisantes et sont associées à une signification pronostique négative.

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique qui permet d'analyser le métabolisme in vivo de certains composants du système nerveux central, tels que les neurones et la glie, et, dans des cas particuliers, de mettre en évidence la fonction synaptique et les accumulations anormales de protéines. Ces dernières années, la TEP a été utilisée dans la SEP notamment à des fins de recherche : elle permet d'évaluer le degré de démyélinisation et de remyélinisation en utilisant des traceurs amyloïdes qui se lient à la substance blanche, ainsi que le degré d'activation microgliale ou d'altération synaptique en appliquant un traceur particulier. les radio-isotopes (ligands TPSO ou la glycoprotéine 2A des vésicules synaptiques). La combinaison de l'IRM et de la TEP pourrait fournir des informations détaillées non seulement sur le degré et l'étendue de l'atteinte du système nerveux, mais également sur les populations cellulaires les plus touchées, sur l'activité métabolique des zones encéphaliques touchées et sur le degré de réussite des dommages. tentatives de réparation.

L'objectif de ce projet de recherche est d'étudier, en appliquant les techniques d'IRM et de TEP, une population de patients atteints de SEP progressive (SPM) avec un handicap relativement important et une population de patients atteints d'une forme récurrente-rémittente de la maladie (SEP-RR) avec un atteinte neurologique importante. L'objectif est d'étudier les plaques chroniquement actives ou « couvantes », avec les techniques d'IRM de susceptibilité magnétique et les techniques de TEP avec traceurs amyloïdes, les plaques chroniquement inactives et les plaques T2/Flair positives plus récentes, avec ou sans prise de contraste, afin de vérifier et de quantifier leur présence et de corréler leur nombre, leur morphologie et leur localisation avec le degré d'invalidité, l'évolution clinique, l'évolution de la maladie et les données de laboratoire, en évaluant dans chaque cas l'étendue du processus de démyélinisation et de remyélinisation et le degré d'activation de l'immunité innée. Les données obtenues seront traitées et évaluées pour identifier les différences d'IRM et de TEP dans les différentes évolutions de la maladie et pour obtenir des informations sur les différentes voies de développement de la maladie chez les patients.

Conception de l'étude Les patients inclus subiront une IRM cérébrale, une TEP cérébrale avec traceur amyloïde et des échelles d'évaluation fonctionnelle au moment du recrutement.

Tous les patients subiront une évaluation clinique et divers tests :

• Échelle composite fonctionnelle EDSS et MS
• Mini-BESTest
• Test TUG, MSWS-12, échelle d'équilibre de Berg (BBS)
• Le test de la cheville à neuf trous (9-HPT) pour le membre supérieur droit et gauche.
• Fonctions cognitives évaluées par Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) et MMSE

Une analyse en laboratoire des marqueurs sériques sera effectuée. Plus précisément, les protéines cytosquelettiques neuronales et gliales (par ex. Nf-L, pN-FH, GFAP) comme indices de dommages cérébraux (dommages axonaux et cellulaires), seront considérés et quantifiés.

Les niveaux de facteurs neurotrophiques spécifiques (par ex. BDNF, GDNF) et des cytokines (par ex. TNFα, IL-6, IL-1β, interféron) seront dosés ; il existe des preuves de leur implication dans la plasticité synaptique, les fonctions cognitives et motrices, et dans les processus neuro-inflammatoires typiques de la SEP.

Protocole IRM Les examens seront effectués sur un scanner IRM 3T à l'aide d'une bobine de tête à 32 canaux avec des séquences optimisées et harmonisées par le réseau de neurosciences IRCCS.

Les séquences qui seront acquises seront :

1. Image volumétrique sagittale pondérée en T1 (MP-RAGE, résolution 1 mm) pour étudier la morphologie et la volumétrie de l'encéphale
2. Image volumétrique sagittale pondérée T2-FLAIR (résolution 1 mm) pour la localisation et le contour des lésions
3. une séquence d'images pondérées en diffusion (EPI, résolution 2,5 mm, b=1000 et 2000 s/mm2, 30 directions par coquille) pour l'étude de la microstructure tissulaire et pour l'identification des faisceaux de substance blanche pertinents pour la pathologie par tractographie
4. une séquence d'écho de gradient multi-échos 3D pour la cartographie quantitative de la susceptibilité (résolution 1 mm, 8 échos) pour l'étude de la susceptibilité locale
5. une séquence d'état de repos IRMf (EPI, résolution 3 mm, 200 volumes avec une résolution temporelle de 2,4 s) pour l'étude des réseaux fonctionnels d'état de repos.

Protocole TEP

L'étude PET/CT sera réalisée à l'aide d'un protocole d'acquisition en double temps :

- Acquisition précoce L'acquisition précoce commence avec le patient déjà positionné sur le lit PET/CT et l'accès veineux disponible.

Une tomodensitométrie à faible dose est effectuée pour la correction de l'atténuation, l'acquisition PET est lancée en mode liste et quelques secondes après le début, 300 MBq de 18F-Florbetaben sont administrés suivis d'un lavage avec 10 ml de solution saline.

L'acquisition anticipée durera 30 minutes.

- Acquisition tardive Un scanner à faible dose est réalisé pour corriger l'atténuation et la localisation anatomique, suivi d'une acquisition TEP en mode liste de 20 minutes afin que les images soient acquises après 90 minutes (tolérance : +10 minutes) de captation radiopharmaceutique.

Toutes les reconstructions TEP auront les caractéristiques suivantes :

• Matrice 256 x 256, FOV 30 cm
• Algorithme de reconstruction 3D-OSEM avec TOF et PSF et avec des corrections standard pour la décroissance, l'atténuation, la dispersion, le temps mort
• 8 itérations, 32 sous-ensembles, filtre gaussien avec FWHM de 5 mm. Des données brutes seront disponibles pour d'éventuelles itérations différentes, décidées a posteriori, pour améliorer la qualité de l'image.

Les patients n'ont pas besoin d'être à jeun ou de suspendre les traitements actuels.

Évaluations IRM et TEP IRM

1. Etude morpho-volumétrique encéphalique automatisée (Freesurfer), par acquisition de séquences conventionnelles (T2w, FLAIR 3D, T1w-3D), harmonisées selon le protocole RIN :

   1. épaisseur corticale ;
   2. atrophie cérébrale globale;
   3. charge des lésions ;
   4. Matière blanche d'apparence normale (NAWM).

2. Détection et étude des lésions chroniques « couvantes » par la technique QSM qui permet d'évaluer à la fois qualitativement et quantitativement l'étendue de l'accumulation de fer intralésionnelle :

   1. Appréciation qualitative :

      • Identification des lésions Rim+, définies comme « lésions non rehaussées à pourtour périlésionnel hyperintense », à noyau iso-ipointense ;
      • Calcul du volume global des lésions Rim+ (en mm3), suivi d'une mesure séparée du noyau et du Rim.

   2. Évaluation quantitative

      • calcul de la susceptibilité globale des lésions Rim+ (exprimée en ppb : parties par milliard), par rapport à la valeur de référence du LCR ;
      • calcul de susceptibilité de la jante et du noyau, séparément.

3. Évaluation des lésions actives en évaluant :

   1. Nombre de lésions présentant un rehaussement contrastographique (évaluation qualitative) ;
   2. Type de rehaussement (rehaussement nodulaire ou en coquille). Les différents paramètres seront évalués par trois opérateurs (radiologues experts en neuroradiologie), avec accord consensuel et contre-vérification à 4 mois après la première évaluation.

PET Un protocole légèrement abrégé sera utilisé avec une acquisition dynamique de 30 minutes immédiatement après l'injection de 18F-Florbetaben suivie d'une acquisition différée de 20 minutes (celle-ci étant réalisée entre 90 et 110 minutes après l'injection). Le traceur se lie au NAWM et dans une moindre mesure aux plaques activement démyélinisantes, qui seront quantifiées. De plus, une méthodologie objective semi-quantitative sera utilisée pour obtenir des données sur le degré de démyélinisation des différents cas examinés par comparaison des données de la région d'intérêt à l'étude avec l'absorption de NAWM et une absorption de zone de référence.

En particulier, la semi-quantification prévue est une SUVr où les ROI de captation sont les lésions pré-segmentées par le neuroradiologue en IRM (séquences FLAIR et T1), tandis que pour les ROI de référence plusieurs possibilités seront évaluées : les ROI de captation controlatérales (i.e. dans la substance blanche si apparemment normal en IRM), les points chauds de la substance blanche à l'acquisition tardive, la moyenne de la substance blanche à l'exclusion des ROI de captation. Le profil d'absorption dynamique de l'acquisition précoce sera également évalué, à l'aide de différentes reconstructions temporelles.

Cette évaluation semi-quantitative sera réalisée en collaboration avec des collègues de la Médecine Nucléaire et de l'Institut National de Physique Nucléaire de Gênes, qui ont une vaste expérience dans le domaine et ont récemment publié des méthodes semi-quantitatives pour l'évaluation de l'investigation TEP dans la maladie d'Alzheimer. .

Taille de l'échantillon

Il s'agit d'une étude exploratoire de corrélation entre les résultats cliniques, de laboratoire, d'IRM et de TEP. Les considérations sur la taille de l'échantillon sont omises dans l'étude actuelle et peuvent être incluses et perfectionnées dans de futures études de confirmation.

Résultats attendus L'objectif principal de l'étude sera de vérifier la présence de corrélations entre les images TEP et IRM indicatives d'une activité inflammatoire chronique (plaques couvantes), d'une absence apparente d'activité inflammatoire (plaques silencieuses sans Rim microglial) ou indicatives d'une activité inflammatoire plus récente. active, dans les zones de contraste ou dans les zones T2/Flair positives de début peu éloigné.

Les données TEP seront corrélées avec les paramètres IRM conventionnels, ainsi qu'avec les données cliniques et de laboratoire. La découverte de corrélations significatives soutiendrait le rôle de la TEP en tant qu'outil utile pour évaluer l'activité de démyélinisation et de remyélinisation, qui peut être caractéristique d'une certaine phase de la maladie ou même éventuellement de types spécifiques de patients individuels.

Une attention particulière sera accordée à l'étude des lésions chroniques compte tenu des résultats prometteurs rapportés dans des études récentes montrant la possibilité de distinguer les lésions silencieuses des lésions chroniques actives (appelées "smoldering") caractérisées par un noyau de démyélinisation complète et une périphérie avec des éléments microgliaux/macrophages activés .

La présence de ce « bord périphérique » peut être évaluée quantitativement in vivo par des séquences de résonance magnétique QSM (Quantitative Susceptibility Mapping) avec une étude de champ magnétique 3T avec une bonne fiabilité par rapport au corrélat histologique.

L'association et la fusion de données d'IRM structurelles (liées à la fois aux zones de démyélinisation et aux dépôts de fer) avec des données de TEP (liées aux dépôts amyloïdes) pourraient mieux permettre d'identifier, au sein d'une cohorte de patients atteints de lésions démyélinisantes chroniques, des lésions de type couvant où la démyélinisation est toujours en cours et qui donc, en plus d'indiquer un facteur prédictif de l'échec du processus de remyélinisation, corrèlent à une durée plus longue de la maladie et à une évolution plus progressive.

L'examen dosimétrique TEP/TDM au 18F-Florbetaben est justifié au regard du rapport bénéfice/risque pour le patient. Suite à l'administration du radiopharmaceutique, le patient recevra inévitablement une certaine dose de rayonnement. L'activité à administrer a été fixée à 300 MBq, ce qui est inférieur à la limite supérieure de 360 ​​MBq, afin d'obtenir un examen TEP de bonne précision diagnostique avec une dose de rayonnement raisonnable.