脳アミロイド PET-CT によって検出された多発性硬化症 (MS) における脱髄と再髄鞘化

多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系に影響を与える自己免疫疾患であり、その結果、さまざまな感覚、運動、括約筋、および場合によっては認知症状が発症します。 それは、リンパ単球性炎症浸潤、脱髄、軸索損傷、自然免疫の活性化、アストログリオーシスおよび再ミエリン化の存在によって特徴付けられます。 ここ数年で、磁気共鳴画像法 (MRI) は患者の診断とフォローアップにおいて大きな進歩を遂げ、脳と脊髄の病変、それらの数と相対的な病変の負担、位置と皮質への関与、および血液の存在を明らかにしました。 -疾患の初期段階における脳関門の変化。獲得免疫の活性化とその後の炎症性損傷に関連しています。

脱髄プラークの外縁には、鉄を含むミク​​ログリア細胞の薄い壁があり、高解像度の磁化率 MRI シーケンスと技術によって検出できます。 神経病理学者によって「くすぶっている」プラークとして知られるこのようなプラークは、ミエリンとニューロンの損傷を引き起こす同心円状に広がる周辺によって特徴付けられますが、病変の中心ではミエリン損失のプロセスが完了します。 疾患の進行性形態でより頻繁にくすぶっているプラ​​ークは、他の脱髄疾患と比較してMSに特有であり、負の予後的意義と関連しています。

陽電子放出断層撮影法 (PET) は、ニューロンやグリア細胞などの中枢神経系の特定の成分の生体内代謝を分析し、特定のケースでは、シナプス機能と異常なタンパク質蓄積を強調する技術です。 近年、PET は特に研究目的で MS に使用されています。白色物質に結合するアミロイド トレーサーを使用して脱髄および再ミエリン化の程度を評価したり、特定のトレーサーを適用してミクログリア活性化またはシナプス障害の程度を評価したりできます。放射性同位元素 (TPSO リガンドまたはシナプス小胞の糖タンパク質 2A)。 MRI と PET を組み合わせることで、神経系障害の程度と範囲だけでなく、最も影響を受けた細胞集団、影響を受けた脳領域の代謝活動、および損傷の成功度に関する詳細な情報を提供できます。修理の試み。

この研究プロジェクトの目的は、MRI および PET 技術を適用して、比較的重大な機能障害を有する進行性 MS 患者 (PMS) の集団と、再発寛解型の疾患 (RRMS) を有する患者の集団を研究することです。重大な神経障害。 目的は、磁化率 MRI 技術とアミロイドトレーサーを使用した PET 技術を使用して、慢性的に活性または「くすぶっている」プラークを研究することです。存在し、それらの数、形態および位置を障害の程度、臨床経過、疾患の進展、および検査データと相関させ、それぞれの場合に脱髄および再髄鞘形成プロセスの程度および自然免疫の活性化の程度を評価します。 得られたデータを処理および評価して、さまざまな疾患経過における MRI と PET の違いを特定し、患者のさまざまな疾患発症経路に関する情報を取得します。

研究デザイン 登録された患者は、募集時に脳MRI、アミロイドトレーサーを使用した脳PETスキャン、および機能評価スケールを受けます。

すべての患者は、臨床評価とさまざまな検査を受けます。

• EDSS および MS 機能複合スケール
• ミニBESTテスト
• TUG テスト、MSWS-12、バーグ バランス スケール (BBS)
• 左右の上肢の 9 穴ペグ テスト (9-HPT)。
• MS（BICAMS）およびMMSEの簡易国際認知評価によって評価された認知機能

血清マーカーの検査分析が行われます。 具体的には、ニューロンおよびグリアの細胞骨格タンパク質 (例: Nf-L、pN-FH、GFAP) を脳損傷指標 (軸索および細胞損傷) として考慮し、定量化します。

特定の神経栄養因子のレベル (例: BDNF、GDNF) およびサイトカイン (例: TNFα、IL-6、IL-1β、インターフェロン）が決定されます。シナプス可塑性、認知および運動機能、およびMSに典型的な神経炎症プロセスへの関与の証拠があります。

MRI プロトコル 検査は、IRCCS Neuroscience Network によって最適化および調整されたシーケンスを備えた 32 チャネル ヘッド コイルを使用して、3T MRI スキャナーで実行されます。

取得されるシーケンスは次のとおりです。

1. T1 強調サジタル ボリューム画像 (MP-RAGE、解像度 1 mm) で、形態と脳のボリュームを調べる
2. T2-FLAIR 加重サジタル ボリューム画像 (解像度 1 mm) による病変の位置特定と輪郭
3. 拡散強調画像のシーケンス (EPI、解像度 2.5 mm、b=1000 および 2000 s/mm2、シェルあたり 30 方向)
4. 局所感受性の研究のための定量的感受性マッピングのための 3D マルチエコー グラディエント エコー シーケンス (解像度 1 mm、8 エコー)
5. 機能的な静止状態ネットワークの研究のための fMRI 静止状態シーケンス (EPI、解像度 3 mm、時間解像度 2.4 秒の 200 ボリューム)。

PETプロトコル

PET/CT 研究は、デュアル タイム取得プロトコルを使用して実行されます。

- 早期取得 早期取得は、患者がすでに PET/CT ベッドに配置され、静脈アクセスが利用可能な状態で開始されます。

減衰補正のために低線量 CT スキャンを実行し、リスト モードで PET 取得を開始し、開始から数秒後に 300 MBq の 18F-フロルベタベンを投与し、続いて 10 ml の生理食塩水で洗浄します。

早期取得は 30 分間続きます。

- レイト アクイジション 低線量 CT スキャンを実行して減弱と解剖学的局在を補正し、続いて 20 分間のリスト モード PET アクイジションを実行して、放射性医薬品の取り込みの 90 分後 (許容値: +10 分) に画像を取得します。

すべての PET 再構成には、次の特徴があります。

• 256 x 256 マトリックス、FOV 30 cm
• TOF と PSF を使用した 3D-OSEM 再構成アルゴリズムと、減衰、減衰、散乱、むだ時間の標準補正を使用
• 8 回の反復、32 のサブセット、FWHM 5 mm のガウス フィルター。 生データは、画質を改善するために、事後的に決定された、可能な異なる反復で利用できます。

患者は現在の治療を断食したり中断したりする必要はありません。

MRIおよびPET評価 MRI

1. RIN プロトコルに従って調和した従来のシーケンス (T2w、FLAIR 3D、T1w-3D) の取得による、自動化された脳の形態体積研究 (Freesurfer):

   1. 皮質の厚さ;
   2. 全体的な脳萎縮;
   3. 病変の負担;
   4. 正常に見える白質 (NAWM)。

2. 病変内鉄蓄積の程度の定性的および定量的評価を可能にする QSM 技術を使用した、慢性的な「くすぶり」病変の検出と研究:

   1. 定性的評価:

      • 等点核を有する「高強度の周囲縁を伴う非増強病変」として定義されるRim +病変の同定。
      • Rim+ 病変の全体的な体積 (mm3 単位) の計算、その後のコアと Rim の個別の測定。

   2. 定量的評価

      • CSF参照値と比較した、Rim+病変の全体的な感受性の計算(ppb:10億分の1で表される);
      • リムとコアの磁化率を別々に計算します。

3. 評価による活動性病変の評価:

   1. 造影増強を示す病変の数（質的評価）;
   2. エンハンスメントのタイプ (結節またはシェルエンハンスメント)。 さまざまなパラメーターは、3 人のオペレーター (神経放射線学の専門知識を持つ放射線科医) によって評価され、最初の評価から 4 か月後にコンセンサス合意とダブルチェックが行われます。

PET 18F-フロルベタベンの注入直後に 30 分間の動的取得を行い、その後 20 分間遅延取得を行う (これは注入後 90 ～ 110 分の間に実行される) わずかに簡略化されたプロトコルが使用されます。 トレーサーは NAWM に結合し、定量化される活発な脱髄プラークにも少量結合します。 さらに、半定量的な客観的方法論を使用して、調査中の関心領域のデータとNAWMの取り込みおよび参照領域の取り込みを比較することにより、検査されたさまざまなケースの脱髄の程度に関するデータを取得します。

特に、予見される半定量化は、取り込み ROI が MRI (FLAIR および T1 シーケンス) で神経放射線科医によって事前にセグメント化された病変である SUVr であり、参照 ROI についてはいくつかの可能性が評価されます: 反対側の取り込み ROI (すなわちMRIで明らかに正常な場合は白質で）、白質は取得後期のホットスポット、取り込みROIを除外した白質の平均。 初期の取得からの動的な取り込みプロファイルも、さまざまな一時的な再構成を使用して評価されます。

この半定量的評価は、この分野で豊富な経験を持ち、アルツハイマー病における PET 調査の評価のための半定量的方法を最近発表したジェノヴァの核医学および国立核物理学研究所の同僚と協力して実施されます。 .

サンプルサイズ

これは、臨床、検査、MRI、および PET 所見間の相関に関する探索的研究です。 サンプルサイズに関する考慮事項は、現在の研究では省略されており、将来の確認研究に含まれて完成される可能性があります。

期待される結果 この研究の主な目的は、慢性的な炎症活動 (くすぶっているプラ​​ーク) を示す PET 画像と MRI 画像との間の相関関係の存在を確認することです。活動、コントラスト増強領域または遠隔発症ではない T2/Flair 陽性領域。

PET データは、従来の MRI パラメータ、および臨床および検査データと関連付けられます。 有意な相関関係の発見は、脱髄および再髄鞘化活性を評価するための有用なツールとしての PET の役割を支持するものであり、これは特定の病期または特定のタイプの個々の患者の特徴でさえある可能性があります。

最近の研究で報告された有望な結果を考慮して、慢性病変の研究に特に注意が払われます.

この「周辺縁」の存在は、組織学的相関と比較して信頼性の高い 3T 磁場研究による QSM (定量的感受性マッピング) 磁気共鳴シーケンスによって in vivo で定量的に評価できます。

構造的 MRI 画像データ (脱髄領域と鉄沈着物の両方に関連) と PET データ (アミロイド沈着物に関連) との関連付けと融合により、慢性脱髄病変を有する患者のコホート内で、脱髄が存在するくすぶり型病変をより適切に特定できる可能性があります。プロセスはまだ進行中であり、したがって、再ミエリン化プロセスの失敗の予測因子を示すことに加えて、疾患のより長い期間およびより進行性の経過と相関します。

18F-フロルベタベンによる線量測定 PET/CT 検査は、患者のリスク/ベネフィット比を考慮して正当化されます。 放射性医薬品の投与後、患者は必然的に一定量の放射線を受けることになります。 投与する放射能は上限の 360 MBq を下回る 300 MBq に設定し、妥当な被ばく線量で診断精度の良い PET 検査が得られるようにしました。