Demyelinisering og remyelinering ved multippel sklerose (MS) oppdaget av hjerneamyloid PET-CT

Multippel sklerose (MS) er en autoimmun sykdom som påvirker sentralnervesystemet med påfølgende utbrudd av ulike sensoriske, motoriske, sphincter og noen ganger kognitive symptomer. Det er preget av tilstedeværelsen av lymfo-monocytiske inflammatoriske infiltrater, demyelinisering, aksonal skade, aktivering av medfødt immunitet, astrogliose og remyelinisering. De siste årene har magnetisk resonanstomografi (MRI) gjort enorme fremskritt i diagnostisering og oppfølging av pasienter, og fremhevet encefaliske og spinale lesjoner, deres antall og relative lesjonsbelastning, plassering og kortikale involvering samt tilstedeværelsen av blod -endringer i hjernebarrieren i de tidligste stadiene av sykdommen, assosiert med aktivering av ervervet immunitet med påfølgende inflammatorisk skade.

Demyeliniseringsplatene har på ytterkanten en tynn vegg av jernholdige mikrogliaceller som kan påvises ved høyoppløselige magnetiske følsomhets-MR-sekvenser og -teknikker. Slike plakk, kjent av nevropatologer som "ulmende" plakk, er preget av en konsentrisk utvidende periferi som forårsaker myelin og nevronal skade, mens myelintapet blir fullstendig i sentrum av lesjonen. Ulmende plakk, hyppigere i progressive former av sykdommen, er særegne for MS sammenlignet med andre demyeliniserende sykdommer og er assosiert med en negativ prognostisk betydning.

Positron Emission Tomography (PET) er en teknikk som gjør det mulig å analysere in vivo-metabolismen til visse komponenter i sentralnervesystemet, som nevroner og glia, og, i spesielle tilfeller, å fremheve synaptisk funksjon og unormale proteinakkumuleringer. De siste årene har PET blitt brukt i MS spesielt til forskningsformål: det gjør det mulig å vurdere graden av demyelinisering og remyelinisering ved å bruke amyloidsporere som binder seg til det hvite stoffet, samt graden av mikroglial aktivering eller synaptisk svekkelse ved bruk av bestemte sporstoffer radioisotoper (TPSO-ligander eller glykoproteinet 2A i synaptiske vesikler). Kombinasjonen av MR og PET kan gi detaljert informasjon ikke bare om graden og omfanget av nervesystemets svekkelse, men også om de mest berørte cellepopulasjonene, om den metabolske aktiviteten til de berørte hjerneområdene og om graden av suksess for skaden. reparasjonsforsøk.

Målet med dette forskningsprosjektet er å studere, ved bruk av MR- og PET-teknikker, en populasjon av progressive MS-pasienter (PMS) med en relativt betydelig funksjonsnedsettelse og en populasjon av pasienter med en relapsing-remitting form av sykdommen (RRMS) med en mindre betydelig nevrologisk svekkelse. Hensikten er å studere kronisk aktive eller 'ulme' plakk, med magnetisk følsomhet MR-teknikker og PET-teknikker med amyloidsporere, kronisk inaktive plakk og nyere T2/Flair positive plakk, med eller uten kontrastforsterkning, for å verifisere og kvantifisere deres tilstedeværelse og å korrelere deres antall, morfologi og plassering med graden av funksjonshemming, det kliniske forløpet, utviklingen av sykdommen og laboratoriedataene, evaluere i hvert tilfelle omfanget av demyelinisering og remyeliniseringsprosess og graden av aktivering av medfødt immunitet. Dataene som innhentes vil bli behandlet og evaluert for å identifisere MR- og PET-forskjeller i de ulike sykdomsforløpene og for å få informasjon om de ulike sykdomsutviklingsveiene hos pasienter.

Studiedesign Registrerte pasienter vil gjennomgå en hjerne-MR, en hjerne-PET-skanning med amyloidsporer og funksjonsvurderingsskalaer ved rekruttering.

Alle pasienter vil gjennomgå klinisk evaluering og ulike tester:

• EDSS og MS Functional Composite Scale
• Mini-BESTE
• TUG-test, MSWS-12, Berg Balance Scale (BBS)
• Ni-hulls pinnetest (9-HPT) for høyre og venstre øvre lem.
• Kognitive funksjoner vurdert av Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) og MMSE

Laboratorieanalyse av serummarkører vil bli utført. Spesielt neuronale og gliale cytoskelettproteiner (f.eks. Nf-L, pN-FH, GFAP) som hjerneskadeindekser (aksonal og cellulær skade), vil bli vurdert og kvantifisert.

Nivåene av spesifikke nevrotrofiske faktorer (f.eks. BDNF, GDNF) og cytokiner (f.eks. TNFa, IL-6, IL-1β, interferon) vil bli bestemt; det er bevis på deres involvering i synaptisk plastisitet, kognitive og motoriske funksjoner, og i nevroinflammatoriske prosesser som er typiske for MS.

MR-protokoll Undersøkelser vil bli utført på en 3T MR-skanner ved bruk av en 32-kanals hodespole med sekvenser optimalisert og harmonisert av IRCCS Neuroscience Network.

Sekvensene som vil bli anskaffet vil være:

1. T1-vektet sagittalt volumetrisk bilde (MP-RAGE, 1 mm oppløsning) for å studere morfologien og encefalonvolumetrien
2. T2-FLAIR vektet sagittalt volumetrisk bilde (1 mm oppløsning) for lesjonslokalisering og konturering
3. en sekvens av diffusjonsvektede bilder (EPI, 2,5 mm oppløsning, b=1000 og 2000 s/mm2, 30 retninger per skall) for studiet av vevsmikrostruktur og for identifisering av patologirelevante hvitstoffbunter ved traktografi
4. en 3D multi-ekko gradient ekkosekvens for kvantitativ følsomhetskartlegging (1 mm oppløsning, 8 ekko) for studiet av lokal følsomhet
5. en fMRI hviletilstandssekvens (EPI, 3 mm oppløsning, 200 volum med en tidsoppløsning på 2,4 s) for studiet av funksjonelle hviletilstandsnettverk.

PET-protokoll

PET/CT-studien vil bli utført ved hjelp av en dual time acquisition protokoll:

- Tidlig akkvisisjon Tidlig akkvisisjon starter med at pasienten allerede er plassert på PET/CT-sengen og venøs tilgang er tilgjengelig.

En lavdose CT-skanning utføres for dempningskorreksjon, PET-innsamlingen startes i listemodus og et par sekunder etter oppstart administreres 300 MBq 18F-Florbetaben etterfulgt av vasking med 10 ml saltvann.

Tidlig anskaffelse vil vare i 30 minutter.

- Sen innhenting En lavdose CT-skanning utføres for å korrigere for dempning og anatomisk lokalisering, etterfulgt av en 20-minutters listemodus PET-innsamling slik at bilder tas etter 90 minutter (toleranse: +10 minutter) med radiofarmasøytisk opptak.

Alle PET-rekonstruksjoner vil ha følgende egenskaper:

• 256 x 256 matrise, FOV 30 cm
• 3D-OSEM rekonstruksjonsalgoritme med TOF og PSF og med standard korreksjoner for forfall, demping, spredning, dødtid
• 8 iterasjoner, 32 delsett, Gaussisk filter med FWHM på 5 mm. Rådata vil være tilgjengelig for mulige forskjellige iterasjoner, besluttet i etterkant, for å forbedre bildekvaliteten.

Pasienter trenger ikke å faste eller avbryte gjeldende behandlinger.

MR- og PET-evalueringer MR

1. Automatisert encefalisk morfo-volumetrisk studie (Freesurfer), ved anskaffelse av konvensjonelle sekvenser (T2w, FLAIR 3D, T1w-3D), harmonisert i henhold til RIN-protokollen:

   1. kortikal tykkelse;
   2. global hjerneatrofi;
   3. belastning av lesjoner;
   4. Hvit materie som ser normalt ut (NAWM).

2. Påvisning og studier av kroniske "ulmende" lesjoner ved bruk av QSM-teknikken, som tillater både kvalitative og kvantitative vurderinger av omfanget av intralesjonell jernakkumulering:

   1. Kvalitativ vurdering:

      • Identifikasjon av Rim+ lesjoner, definert som "ikke-forsterkende lesjoner med hyperintense perilesjonell kant", med iso-ipointense kjerne;
      • Beregning av det globale volumet av Rim+ lesjoner (i mm3), med påfølgende separat måling av kjerne og Rim.

   2. Kvantitativ vurdering

      • beregning av den globale følsomheten til Rim+-lesjonene (uttrykt i ppb: deler per milliard), sammenlignet med CSF-referanseverdien;
      • beregning av følsomhet for felg og kjerne, separat.

3. Evaluering av aktive lesjoner ved å vurdere:

   1. Antall lesjoner som viser kontrastografisk forbedring (kvalitativ vurdering);
   2. Type forbedring (nodulær eller skallforbedring). De ulike parametrene vil bli evaluert av tre operatører (radiologer med ekspertise innen nevroradiologi), med konsensusavtale og dobbeltsjekk 4 måneder etter første evaluering.

PET En litt forkortet protokoll vil bli brukt med en 30-minutters dynamisk oppsamling umiddelbart etter injeksjon av 18F-Florbetaben etterfulgt av en 20-minutters forsinket oppsamling (dette utført mellom 90 og 110 minutter etter injeksjon). Sporstoffet binder seg til NAWM og i mindre grad til de aktivt demyeliniserende plakkene, som vil bli kvantifisert. I tillegg vil en semi-kvantitativ objektiv metodikk bli brukt for å innhente data om graden av demyelinisering av de forskjellige tilfellene som er undersøkt ved å sammenligne dataene fra interesseregionen som er undersøkt med NAWM-opptak og et referanseområdeopptak.

Spesielt er den planlagte semikvantifiseringen en SUVr der opptaks-ROI-ene er lesjonene som er forhåndssegmentert av nevroradiologen på MR (FLAIR- og T1-sekvenser), mens for referanse-ROI-ene vil flere muligheter bli evaluert: de kontralaterale opptaks-ROI-ene (dvs. i den hvite substansen hvis den tilsynelatende er normal på MR), de hvite substansens hot-spots i den sene oppsamlingen, den hvite substansen gjennomsnittlig med ekskludering av opptaks-ROIs. Den dynamiske opptaksprofilen fra den tidlige anskaffelsen vil også bli vurdert ved bruk av ulike tidsmessige rekonstruksjoner.

Denne semikvantitative evalueringen vil bli utført i samarbeid med kolleger fra Nuclear Medicine og National Institute of Nuclear Physics i Genova, som har lang erfaring på feltet og nylig har publisert semikvantitative metoder for evaluering av PET-undersøkelse ved Alzheimers sykdom .

Prøvestørrelse

Dette er en utforskende studie av korrelasjon mellom kliniske, laboratorie-, MR- og PET-funn. Betraktninger om prøvestørrelse er utelatt i den nåværende studien og kan inkluderes og perfeksjoneres i fremtidige bekreftende studier.

Forventede resultater Hovedmålet med studien vil være å verifisere tilstedeværelsen av korrelasjoner mellom PET- og MR-bilder som indikerer kronisk inflammatorisk aktivitet (ulmeplakk), tilsynelatende fravær av inflammatorisk aktivitet (stille plakk uten mikroglialkant) eller indikasjon på nyere inflammatorisk aktivitet. aktivitet, i kontrastforsterkende områder eller i T2/Flair positive områder med ikke fjernt debut.

PET-data vil være korrelert med konvensjonelle MR-parametre, og med kliniske og laboratoriedata. Funnet av signifikante korrelasjoner vil støtte rollen til PET som et nyttig verktøy for å evaluere demyelinisering og remyeliniseringsaktivitet, som kan være karakteristisk for en bestemt sykdomsfase eller til og med muligens for spesifikke typer individuelle pasienter.

Spesiell oppmerksomhet vil bli gitt til studier av kroniske lesjoner med tanke på de lovende resultatene rapportert i nyere studier som viser muligheten til å skille stille lesjoner fra aktive kroniske lesjoner (kalt "ulme") karakterisert ved en kjerne av fullstendig demyelinisering og en periferi med aktiverte mikrogliale/makrofageelementer .

Tilstedeværelsen av denne 'perifere kanten' kan kvantitativt vurderes in vivo ved QSM (Quantitative Susceptibility Mapping) magnetiske resonanssekvenser med 3T magnetfeltstudie med god pålitelighet sammenlignet med det histologiske korrelatet.

Assosiasjonen og fusjonen av strukturelle MR-avbildningsdata (relatert til både områder med demyelinisering og jernavleiringer) med PET-data (relatert til amyloidavleiringer) kan bedre gjøre det mulig å identifisere, innenfor en kohort av pasienter med kroniske demyeliniserende lesjoner, ulmende lesjoner der demyelinisering prosess er fortsatt i gang og som derfor, i tillegg til å indikere en prediktiv faktor for svikt i remyeliniseringsprosessen, korrelerer med en lengre varighet av sykdommen og et mer progressivt forløp.

Dosimetri PET/CT-undersøkelse med 18F-Florbetaben er berettiget med tanke på risiko/nytte-forholdet for pasienten. Etter administrering av radiofarmaka vil pasienten uunngåelig motta en viss dose stråling. Aktiviteten som skulle administreres ble satt til 300 MBq, som er under den øvre grensen på 360 MBq, for å få en PET-undersøkelse med god diagnostisk nøyaktighet med en rimelig stråledose.