뇌 아밀로이드 PET-CT로 진단된 다발성 경화증(MS)에서의 탈수초화 및 재수초화

다발성 경화증(MS)은 중추 신경계에 영향을 미치는 자가면역 질환으로 결과적으로 다양한 감각, 운동, 괄약근 및 때때로 인지 증상이 발병합니다. 이것은 림프-단핵구성 염증 침윤물, 탈수초화, 축삭 손상, 선천성 면역 활성화, 별아교세포증 및 재수초화의 존재를 특징으로 합니다. 지난 몇 년 동안 자기 공명 영상(MRI)은 뇌 및 척추 병변, 병변의 수 및 상대적 부담, 위치 및 피질 침범뿐만 아니라 혈액의 존재를 강조하여 환자의 진단 및 후속 조치에서 엄청난 발전을 이루었습니다. -후천성 면역의 활성화와 후속 염증 손상과 관련된 질병의 초기 단계에서 뇌 장벽 변화.

탈수초 플라크는 바깥쪽 가장자리에 고해상도 자기 자화율 MRI 시퀀스 및 기술로 감지할 수 있는 철 함유 미세아교세포의 얇은 벽을 가지고 있습니다. 신경병리학자에게 'smoldering' 플라크로 알려진 이러한 플라크는 동심원으로 넓어지는 주변부가 미엘린 및 신경 손상을 유발하는 반면 병변의 중심에서 미엘린 손실 과정이 완료되는 것을 특징으로 합니다. 질병의 진행성 형태에서 더 빈번한 연기가 나는 플라크는 다른 탈수초성 질병과 비교하여 MS의 특징이며 부정적인 예후 의미와 관련이 있습니다.

양전자 방출 단층 촬영(PET)은 뉴런 및 신경교와 같은 중추 신경계의 특정 구성 요소의 생체 내 대사를 분석할 수 있는 기술이며, 특히 시냅스 기능 및 비정상적인 단백질 축적을 강조할 수 있습니다. 최근 몇 년 동안 PET는 특히 연구 목적으로 MS에서 사용되었습니다. 백질에 결합하는 아밀로이드 추적자를 사용하여 탈수초 및 재수초화 정도를 평가할 수 있을 뿐만 아니라 특정 추적자를 적용하여 소교세포 활성화 또는 시냅스 손상 정도를 평가할 수 있습니다. 방사성 동위원소(TPSO 리간드 또는 시냅스 소포의 당단백질 2A). MRI와 PET의 조합은 신경계 장애의 정도와 범위뿐만 아니라 가장 영향을 받는 세포 집단, 영향을 받는 뇌 영역의 대사 활동 및 손상의 성공 정도에 대한 자세한 정보를 제공할 수 있습니다. 수리 시도.

이 연구 프로젝트의 목적은 MRI 및 PET 기술을 적용하여 상대적으로 심각한 장애가 있는 진행성 MS 환자(PMS) 집단과 질병의 재발 완화 형태(RRMS) 환자 집단을 연구하는 것입니다. 상당한 신경 장애. 목적은 자화율 MRI 기술과 아밀로이드 추적자를 사용한 PET 기술, 만성 비활성 플라크 및 보다 최근의 T2/Flair 양성 플라크와 함께 조영 증강이 있거나 없는 만성 활성 또는 '연기' 플라크를 연구하는 것입니다. 이들의 존재 여부, 수, 형태 및 위치를 장애 정도, 임상 과정, 질병의 진행 및 실험실 데이터와 연관시키고 각 사례에서 탈수초화 및 재수초화 과정의 정도와 선천성 면역의 활성화 정도를 평가합니다. 얻은 데이터는 다양한 질병 과정에서 MRI 및 PET 차이를 식별하고 환자의 다양한 질병 발병 경로에 대한 정보를 얻기 위해 처리 및 평가됩니다.

연구 설계 등록된 환자는 모집 시 뇌 MRI, 아밀로이드 추적자가 있는 뇌 PET 스캔 및 기능 평가 척도를 받게 됩니다.

모든 환자는 임상 평가 및 다양한 검사를 받게 됩니다.

• EDSS 및 MS 기능 복합 척도
• Mini-BESTest
• TUG 테스트, MSWS-12, Berg Balance Scale(BBS)
• 오른쪽 및 왼쪽 상지에 대한 나인 홀 페그 테스트(9-HPT).
• MS(BICAMS) 및 MMSE에 대한 간략한 국제 인지 평가로 평가된 인지 기능

혈청 마커의 실험실 분석이 수행됩니다. 구체적으로, 신경 및 아교세포 골격 단백질(예: Nf-L, pN-FH, GFAP)를 뇌 손상 지표(축삭 및 세포 손상)로 고려하고 정량화합니다.

특정 신경영양 인자(예: BDNF, GDNF) 및 사이토카인(예: TNFα, IL-6, IL-1β, 인터페론)이 결정될 것이다; 시냅스 가소성, 인지 및 운동 기능, MS의 전형적인 신경 염증 과정에 관여한다는 증거가 있습니다.

MRI 프로토콜 검사는 IRCCS 신경과학 네트워크에 의해 최적화되고 조화된 시퀀스가 ​​있는 32채널 헤드 코일을 사용하는 3T MRI 스캐너에서 수행됩니다.

획득할 시퀀스는 다음과 같습니다.

1. 형태 및 뇌 체적 연구를 위한 T1 강조 시상 체적 이미지(MP-RAGE, 1mm 해상도)
2. 병변 국소화 및 윤곽을 위한 T2-FLAIR 가중 시상 체적 이미지(해상도 1mm)
3. 조직 미세 구조 연구 및 tractography에 의한 병리 관련 백질 다발 식별을 위한 일련의 확산 강조 이미지(EPI, 2.5 mm 해상도, b=1000 및 2000 s/mm2, 쉘당 30개 방향)
4. 국소 자화율 연구를 위한 정량적 자화율 매핑(1mm 해상도, 8 에코)을 위한 3D 다중 에코 그래디언트 에코 ​​시퀀스
5. 기능적 휴식 상태 네트워크 연구를 위한 fMRI 휴식 상태 시퀀스(EPI, 3mm 해상도, 시간적 해상도가 2.4초인 200개 볼륨).

PET 프로토콜

PET/CT 연구는 이중 시간 수집 프로토콜을 사용하여 수행됩니다.

- 조기 획득 조기 획득은 환자가 이미 PET/CT 침대에 배치되고 정맥 접근이 가능한 상태에서 시작됩니다.

감쇠 보정을 위해 저선량 CT 스캔을 수행하고 목록 모드에서 PET 획득을 시작하고 시작 후 몇 초 후에 300MBq의 18F-Florbetaben을 투여한 다음 10ml의 식염수로 세척합니다.

조기 획득은 30분 동안 지속됩니다.

- 후기 획득 감쇠 및 해부학적 국소화를 교정하기 위해 저선량 CT 스캔을 수행한 다음 20분 목록 모드 PET 획득을 수행하여 방사성 의약품 섭취 90분(허용 오차: +10분) 후에 이미지를 획득합니다.

모든 PET 재구성은 다음과 같은 특성을 갖습니다.

• 256 x 256 매트릭스, FOV 30cm
• TOF 및 PSF를 사용하고 감쇠, 감쇠, 산란, 데드 타임에 대한 표준 보정을 사용하는 3D-OSEM 재구성 알고리즘
• 8회 반복, 32개 하위 집합, FWHM이 5mm인 가우시안 필터. 원시 데이터는 이미지 품질을 개선하기 위해 사후에 결정된 가능한 다양한 반복에 사용할 수 있습니다.

환자는 금식하거나 현재 요법을 중단할 필요가 없습니다.

MRI 및 PET 평가 MRI

1. RIN 프로토콜에 따라 조화된 기존 시퀀스(T2w, FLAIR 3D, T1w-3D) 획득을 통한 자동화된 뇌 형태-체적 연구(Freesurfer):

   1. 피질두께;
   2. 글로벌 뇌 위축;
   3. 병변 부담;
   4. 정상적으로 보이는 백질(NAWM).

2. QSM 기술을 사용한 만성 "연기" 병변의 검출 및 연구, 이는 병변내 철 축적 정도의 정성적 및 정량적 평가 모두를 가능하게 합니다:

   1. 정성적 평가:

      • iso-ipointense core를 가진 "고강도의 perilesional rim을 가진 non-enhancing lesion"로 정의되는 Rim+ 병변의 확인;
      • Rim+ 병변의 전체 부피(mm3 단위) 계산 후 코어와 Rim을 별도로 측정합니다.

   2. 정량적 평가

      • CSF 기준 값과 비교하여 Rim+ 병변의 전반적인 감수성 계산(ppb: 10억분의 1로 표시);
      • 림과 코어의 민감도를 별도로 계산합니다.

3. 다음을 평가하여 활성 병변 평가:

   1. 조영 증강을 나타내는 병변의 수(정성적 평가);
   2. 강화 유형(결절 또는 껍질 강화). 다양한 매개변수는 3명의 작업자(신경방사선학 전문 방사선과 전문의)에 의해 평가되며, 합의 동의 및 첫 번째 평가 후 4개월에 두 번 확인됩니다.

PET A 약간 축약된 프로토콜은 18F-Florbetaben 주입 직후 30분 동적 획득과 20분 지연 획득(이는 주입 후 90분에서 110분 사이에 수행됨)과 함께 사용됩니다. 추적자는 NAWM에 결합하고 정량화될 활성 탈수초 플라크에 약간 결합합니다. 또한 반정량적 객관적 방법론을 사용하여 조사 중인 관심 영역의 데이터를 NAWM 흡수 및 참조 영역 흡수와 비교하여 조사된 여러 사례의 탈수초 정도에 대한 데이터를 얻을 것입니다.

특히, 예상되는 반정량화는 섭취 ROI가 MRI(FLAIR 및 T1 시퀀스)에서 신경방사선학자에 의해 사전 분할된 병변인 SUVr이며, 참조 ROI의 경우 몇 가지 가능성이 평가됩니다: 반대측 섭취 ROI(즉, MRI에서 분명히 정상인 경우 백질에서), 후반 획득의 백질 핫스팟, 섭취 ROI를 제외한 백질 평균. 다른 시간 재구성을 사용하여 초기 획득의 동적 섭취 프로파일도 평가됩니다.

이 반정량적 평가는 해당 분야에서 광범위한 경험을 갖고 있고 최근 알츠하이머병에 대한 PET 조사 평가를 위한 반정량적 방법을 발표한 핵의학 및 제노바 국립 핵물리학 연구소의 동료들과 공동으로 수행될 예정입니다. .

표본의 크기

이것은 임상, 검사실, MRI 및 PET 소견 사이의 상관관계에 대한 탐색적 연구입니다. 표본 크기에 대한 고려는 현재 연구에서 생략되었으며 향후 확증 연구에 포함되어 완성될 수 있습니다.

예상 결과 이 ​​연구의 주요 목적은 만성 염증 활동(smoldering plaques), 염증 활동의 명백한 부재(microglial Rim이 없는 조용한 플라크) 또는 더 최근의 염증을 나타내는 PET와 MRI 이미지 사이의 상관 관계를 확인하는 것입니다. 활동, 조영제 강화 영역 또는 멀지 않은 개시의 T2/Flair 양성 영역에서.

PET 데이터는 기존의 MRI 매개변수 및 임상 및 실험실 데이터와 상관 관계가 있습니다. 유의미한 상관관계의 발견은 특정 질병 단계 또는 특정 유형의 개별 환자의 특징일 수 있는 탈수초화 및 재수초화 활성을 평가하기 위한 유용한 도구로서 PET의 역할을 뒷받침할 것입니다.

완전한 탈수초의 핵심과 활성화된 미세아교세포/대식세포 요소가 있는 주변부를 특징으로 하는 활동성 만성 병변("smoldering"이라고 함)과 무증상 병변을 구별할 수 있는 가능성을 보여주는 최근 연구에서 보고된 유망한 결과를 고려하여 만성 병변 연구에 특별한 주의를 기울일 것입니다. .

이 '주변 림'의 존재는 조직학적 상관 관계에 비해 우수한 신뢰성으로 3T 자기장 연구를 사용한 QSM(정량적 감수성 매핑) 자기 공명 시퀀스에 의해 생체 내에서 정량적으로 평가될 수 있습니다.

구조적 MRI 영상 데이터(탈수초 및 철 침착 모두와 관련됨)와 PET 데이터(아밀로이드 침착과 관련됨)의 연관성 및 융합은 만성 탈수초성 병변이 있는 환자 집단 내에서 과정은 여전히 ​​진행 중이므로 재수초화 과정의 실패에 대한 예측 요인을 나타내는 것 외에도 질병의 더 긴 기간 및 더 진행적인 과정과 관련이 있습니다.

18F-Florbetaben을 사용한 선량 측정 PET/CT 검사는 환자에 대한 위험/이득 비율의 관점에서 정당화됩니다. 방사성 의약품 투여 후 환자는 필연적으로 특정 선량의 방사선을 받게 됩니다. 합리적인 방사선 선량으로 진단 정확도가 좋은 PET 검사를 얻기 위해 관리할 방사능은 상한인 360MBq보다 낮은 300MBq로 설정했습니다.