Демиелинизация и ремиелинизация при рассеянном склерозе (РС), обнаруженные с помощью ПЭТ-КТ головного мозга с амилоидами

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему с последующим появлением различных сенсорных, моторных, сфинктерных и иногда когнитивных симптомов. Характеризуется наличием лимфо-моноцитарных воспалительных инфильтратов, демиелинизацией, повреждением аксонов, активацией врожденного иммунитета, астроглиозом и ремиелинизацией. За последние несколько лет магнитно-резонансная томография (МРТ) добилась огромного прогресса в диагностике и последующем наблюдении за пациентами, выявляя поражения головного и спинного мозга, их количество и относительную тяжесть поражения, локализацию и поражение коры, а также наличие крови. - изменения мозгового барьера на самых ранних стадиях заболевания, связанные с активацией приобретенного иммунитета с последующим воспалительным поражением.

Бляшки демиелинизации имеют на внешнем крае тонкую стенку железосодержащих клеток микроглии, которые можно обнаружить с помощью последовательностей и методов МРТ с магнитной чувствительностью высокого разрешения. Такие бляшки, известные невропатологам как «тлеющие» бляшки, характеризуются концентрически расширяющейся периферией, вызывающей повреждение миелина и нейронов, тогда как в центре поражения процесс утраты миелина завершается. Тлеющие бляшки, чаще встречающиеся при прогрессирующих формах заболевания, свойственны РС по сравнению с другими демиелинизирующими заболеваниями и связаны с негативным прогностическим значением.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это метод, который позволяет анализировать in vivo метаболизм определенных компонентов центральной нервной системы, таких как нейроны и глия, и, в отдельных случаях, выделять синаптическую функцию и аномальные скопления белков. В последние годы ПЭТ используется при РС специально для исследовательских целей: она позволяет оценить степень демиелинизации и ремиелинизации с использованием амилоидных трассеров, связывающихся с белым веществом, а также степень активации микроглии или синаптических нарушений с использованием конкретного трассера. радиоизотопы (лиганды TPSO или гликопротеин 2А синаптических пузырьков). Комбинация МРТ и ПЭТ может дать подробную информацию не только о степени и степени поражения нервной системы, но и о наиболее пораженных клеточных популяциях, о метаболической активности пораженных участков головного мозга и степени успешности повреждения. попытки ремонта.

Целью данного исследовательского проекта является изучение с применением методов МРТ и ПЭТ популяции больных прогрессирующим РС (ПМС) с относительно значительными нарушениями и популяции пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой заболевания (РРРС) с менее значительные неврологические нарушения. Цель состоит в том, чтобы изучить хронически активные или «тлеющие» бляшки с помощью методов магнитной восприимчивости МРТ и методов ПЭТ с амилоидными индикаторами, хронически неактивные бляшки и более свежие Т2/Flair-положительные бляшки с контрастным усилением или без него, чтобы проверить и количественно определить их наличие и соотнести их количество, морфологию и локализацию со степенью инвалидности, клиническим течением, эволюцией заболевания и лабораторными данными, оценивая в каждом случае степень выраженности процесса демиелинизации и ремиелинизации и степень активации врожденного иммунитета. Полученные данные будут обработаны и оценены для выявления различий МРТ и ПЭТ при различных течениях заболевания и получения информации о различных путях развития заболевания у пациентов.

Дизайн исследования Включенные пациенты будут проходить МРТ головного мозга, ПЭТ головного мозга с индикатором амилоида и шкалами функциональной оценки во время набора.

Все пациенты будут проходить клиническую оценку и различные тесты:

• Функциональная композитная шкала EDSS и MS
• Мини-BESTтест
• Тест TUG, MSWS-12, шкала баланса Берга (BBS)
• Тест с девятью отверстиями (9-HPT) для правой и левой верхней конечности.
• Когнитивные функции, оцениваемые с помощью краткого международного когнитивного теста на РС (BICAMS) и MMSE

Будет проведен лабораторный анализ сывороточных маркеров. В частности, нейрональные и глиальные белки цитоскелета (например, Nf-L, pN-FH, GFAP) как индексы повреждения головного мозга (аксональное и клеточное повреждение) будут рассматриваться и количественно оцениваться.

Уровни специфических нейротрофических факторов (например, BDNF, GDNF) и цитокины (например, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-1β, интерферон) будут определяться; имеются данные об их участии в синаптической пластичности, когнитивных и моторных функциях, а также в типичных для РС нейровоспалительных процессах.

Протокол МРТ Обследования будут проводиться на МРТ-сканере 3T с использованием 32-канальной катушки для головы с последовательностями, оптимизированными и согласованными сетью нейронаук IRCCS.

Последовательности, которые будут получены, будут:

1. Т1-взвешенное сагиттальное объемное изображение (MP-RAGE, разрешение 1 мм) для изучения морфологии и волюметрии головного мозга
2. Взвешенное сагиттальное объемное изображение T2-FLAIR (разрешение 1 мм) для локализации поражения и оконтуривания
3. последовательность диффузионно-взвешенных изображений (ЭФИ, разрешение 2,5 мм, b=1000 и 2000 с/мм2, 30 направлений на оболочку) для изучения микроструктуры тканей и идентификации патологически значимых пучков белого вещества методом трактографии
4. трехмерная последовательность градиентных эхо-сигналов с несколькими эхо-сигналами для количественного картирования восприимчивости (разрешение 1 мм, 8 эхо-сигналов) для изучения локальной восприимчивости
5. последовательность состояния покоя фМРТ (EPI, разрешение 3 мм, 200 томов с временным разрешением 2,4 с) для изучения функциональных сетей состояния покоя.

протокол ПЭТ

Исследование ПЭТ/КТ будет проводиться с использованием двойного протокола регистрации времени:

- Раннее исследование Раннее исследование начинается с того, что пациент уже расположен на кровати для ПЭТ/КТ и доступен венозный доступ.

Для коррекции затухания выполняется КТ с низкой дозой, ПЭТ начинается в режиме списка и через пару секунд после начала вводится 300 МБк 18F-флорбетабена с последующей промывкой 10 мл физиологического раствора.

Раннее приобретение продлится 30 минут.

- Позднее получение Для коррекции затухания и анатомической локализации выполняется КТ с низкой дозой облучения, после чего следует 20-минутное получение ПЭТ в режиме списка, так что изображения получают через 90 минут (допуск: +10 минут) поглощения радиофармацевтического препарата.

Все реконструкции ПЭТ будут иметь следующие характеристики:

• Матрица 256 x 256, FOV 30 см
• Алгоритм реконструкции 3D-OSEM с TOF и PSF и стандартными поправками на затухание, затухание, рассеяние, мертвое время
• 8 итераций, 32 подмножества, фильтр Гаусса с шириной на полувысоте 5 мм. Необработанные данные будут доступны для возможных различных итераций, решенных апостериорно, для улучшения качества изображения.

Пациентам не нужно голодать или приостанавливать текущую терапию.

МРТ и ПЭТ оценки МРТ

1. Автоматизированное морфо-объемное исследование головного мозга (Freesurfer) путем получения стандартных последовательностей (T2w, FLAIR 3D, T1w-3D), гармонизированных в соответствии с протоколом RIN:

   1. толщина коры;
   2. глобальная атрофия головного мозга;
   3. бремя поражений;
   4. Нормально выглядящее белое вещество (NAWM).

2. Выявление и исследование хронических «тлеющих» поражений с помощью методики КСМ, позволяющей как качественно, так и количественно оценить степень внутриочагового накопления железа:

   1. Качественная оценка:

      • Идентификация поражений Rim+, определяемых как «неконтрастирующие поражения с гиперинтенсивным перилезиональным ободком», с изо-иточечным ядром;
      • Расчет общего объема поражений Rim+ (в мм3) с последующим раздельным измерением core и Rim.

   2. Количественная оценка

      • расчет глобальной восприимчивости поражений Rim+ (выраженной в ppb: частей на миллиард) по сравнению с эталонным значением CSF;
      • расчет восприимчивости обода и сердечника отдельно.

3. Оценка активных поражений путем оценки:

   1. Количество очагов с контрастным усилением (качественная оценка);
   2. Тип усиления (узелковое или панцирное усиление). Различные параметры будут оцениваться тремя операторами (радиологами с опытом работы в области нейрорадиологии) с консенсусным соглашением и двойной проверкой через 4 месяца после первой оценки.

ПЭТ. Будет использоваться несколько сокращенный протокол с 30-минутным динамическим сбором данных сразу после инъекции 18F-флорбетабена, за которым следует 20-минутный отсроченный сбор данных (выполняется между 90 и 110 минутами после инъекции). Индикатор связывается с NAWM и в незначительной степени с активно демиелинизирующими бляшками, количество которых будет определено. Кроме того, полуколичественная объективная методология будет использоваться для получения данных о степени демиелинизации различных исследованных случаев путем сравнения данных исследуемой области с поглощением NAWM и поглощением эталонной области.

В частности, предусмотренная полуколичественная оценка представляет собой SUVr, где ROI поглощения представляют собой поражения, предварительно сегментированные нейрорадиологом на МРТ (последовательности FLAIR и T1), в то время как для эталонных ROI будут оцениваться несколько возможностей: контралатеральные ROI поглощения (т. в белом веществе, если на МРТ он выглядит нормальным), горячие точки белого вещества при позднем исследовании, среднее значение белого вещества, за исключением областей интереса поглощения. Динамический профиль поглощения на ранней стадии также будет оцениваться с использованием различных временных реконструкций.

Эта полуколичественная оценка будет проводиться в сотрудничестве с коллегами из ядерной медицины и Национального института ядерной физики в Генуе, которые имеют большой опыт в этой области и недавно опубликовали полуколичественные методы оценки ПЭТ-исследований при болезни Альцгеймера. .

Размер образца

Это предварительное исследование корреляции между клиническими, лабораторными, МРТ и ПЭТ данными. Соображения по поводу размера выборки опущены в текущем исследовании и могут быть включены и усовершенствованы в будущих подтверждающих исследованиях.

Ожидаемые результаты Основной целью исследования будет проверка наличия корреляций между изображениями ПЭТ и МРТ, указывающими на хроническую воспалительную активность (тлеющие бляшки), на явное отсутствие воспалительной активности (немые бляшки без микроглиального ободка) или на более поздние воспалительные процессы. активности, в зонах контрастного усиления или в Т2/Flair-позитивных зонах с неотдалённым началом.

Данные ПЭТ будут коррелировать с обычными параметрами МРТ, а также с клиническими и лабораторными данными. Обнаружение значимых корреляций поддержало бы роль ПЭТ как полезного инструмента для оценки активности демиелинизации и ремиелинизации, которая может быть характерна для определенной фазы заболевания или даже, возможно, для определенных типов отдельных пациентов.

Особое внимание будет уделено изучению хронических поражений с учетом многообещающих результатов, о которых сообщалось в недавних исследованиях, показывающих возможность отличить немые поражения от активных хронических поражений (называемых «тлеющими»), характеризующихся полной демиелинизацией ядра и периферией с активированными микроглиальными/макрофагальными элементами. .

Наличие этого «периферического обода» можно количественно оценить in vivo с помощью магнитно-резонансных последовательностей QSM (количественное картирование восприимчивости) с исследованием магнитного поля 3T с хорошей надежностью по сравнению с гистологическим коррелятом.

Ассоциация и объединение структурных данных МРТ (относящихся как к областям демиелинизации, так и к отложениям железа) с данными ПЭТ (относящимися к отложениям амилоида) может лучше позволить идентифицировать в когорте пациентов с хроническими демиелинизирующими поражениями очаги тлеющего типа, где демиелинизация процесс все еще продолжается и, следовательно, помимо указания на прогностический фактор неудачи процесса ремиелинизации, коррелируют с большей продолжительностью заболевания и более прогрессирующим течением.

Дозиметрическое ПЭТ/КТ исследование с 18F-флорбетабеном оправдано с учетом соотношения риск/польза для пациента. После введения радиофармпрепарата пациент неизбежно получит определенную дозу облучения. Вводимая активность была установлена ​​на уровне 300 МБк, что ниже верхнего предела в 360 МБк, чтобы получить ПЭТ-исследование с хорошей диагностической точностью при разумной дозе облучения.