Demyelinaatio ja remyelinaatio multippeliskleroosissa (MS), havaittu aivoamyloidi-PET-CT:llä

Multippeliskleroosi (MS) on autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa keskushermostoon ja aiheuttaa erilaisia ​​sensorisia, motorisia, sulkijalihaksen ja joskus kognitiivisia oireita. Sille on ominaista lymfomonosyyttisten tulehduksellisten infiltraattien esiintyminen, demyelinaatio, aksonivauriot, synnynnäisen immuniteetin aktivaatio, astroglioosi ja remyelinaatio. Magneettiresonanssikuvaus (MRI) on viime vuosina edistynyt valtavasti potilaiden diagnosoinnissa ja seurannassa korostaen aivo- ja selkäydinvaurioita, niiden lukumäärää ja suhteellista vauriotaakkaa, sijaintia ja aivokuoren osallistumista sekä veren läsnäoloa. -aivoesteen muutokset taudin varhaisemmissa vaiheissa, jotka liittyvät hankitun immuniteetin aktivoitumiseen ja sitä seuraaviin tulehdusvaurioihin.

Demyelinaatioplakkien ulkoreunassa on ohut rautaa sisältävien mikrogliasolujen seinämä, joka voidaan havaita korkearesoluutioisilla magneettisen herkkyyden MRI-sekvensseillä ja tekniikoilla. Tällaisille plakeille, joita neuropatologit kutsuvat "kyteviksi" plakeiksi, on tunnusomaista samankeskisesti levenevä reuna, joka aiheuttaa myeliini- ja hermosoluvaurioita, kun taas vaurion keskellä myeliinin häviämisprosessi tulee täydelliseksi. Kytevät plakit, jotka ovat yleisempiä taudin progressiivisissa muodoissa, ovat MS-taudin erityispiirteitä muihin demyelinisoiviin sairauksiin verrattuna, ja niillä on negatiivinen prognostinen merkitys.

Positroniemissiotomografia (PET) on tekniikka, jonka avulla voidaan analysoida keskushermoston tiettyjen komponenttien, kuten hermosolujen ja gliasolujen, metaboliaa in vivo, ja tietyissä tapauksissa korostaa synaptista toimintaa ja epänormaalia proteiinin kertymistä. Viime vuosina PET:tä on käytetty MS-taudissa erityisesti tutkimustarkoituksiin: sen avulla voidaan arvioida demyelinaation ja remyelinisaation astetta käyttämällä amyloidimerkkiaineita, jotka sitoutuvat valkoiseen aineeseen, sekä mikroglian aktivaation tai synaptisen toiminnan heikkenemisen astetta tietyllä merkkiaineella. radioisotoopit (TPSO-ligandit tai synaptisten vesikkeleiden glykoproteiini 2A). MRI:n ja PET:n yhdistelmä voisi tarjota yksityiskohtaista tietoa hermoston vajaatoiminnan asteen ja laajuuden lisäksi myös eniten sairastuneista solupopulaatioista, sairastuneiden aivoalueiden metabolisesta aktiivisuudesta ja vaurion onnistumisasteesta. korjausyrityksiä.

Tämän tutkimusprojektin tavoitteena on tutkia MRI- ja PET-tekniikoita soveltaen progressiivisten MS-potilaiden (PMS) populaatiota, jonka vajaatoiminta on suhteellisen merkittävä, sekä potilaiden populaatiota, joilla on taudin relapsoiva-remittoiva muoto (RRMS), joilla on vähemmän sairaus. merkittävä neurologinen vajaatoiminta. Tarkoituksena on tutkia kroonisesti aktiivisia tai kyteviä plakkeja magneettisen herkkyyden MRI-tekniikoilla ja PET-tekniikoilla amyloidimerkkiaineilla, kroonisesti inaktiivisia plakkeja ja uudempia T2/Flair-positiivisia plakkeja, kontrastitehosteella tai ilman, niiden todentamiseksi ja kvantifioimiseksi. läsnäolo ja korreloida niiden lukumäärä, morfologia ja sijainti vamman asteen, kliinisen kulun, taudin kehityksen ja laboratoriotietojen kanssa, arvioimalla kussakin tapauksessa demyelinaation ja remyelinaatioprosessin laajuus ja synnynnäisen immuniteetin aktivoitumisaste. Saatua tietoa käsitellään ja arvioidaan MRI- ja PET-erojen tunnistamiseksi eri taudinkuluissa ja tiedon saamiseksi potilaiden sairauksien eri kehityspoluista.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimukseen osallistuneille potilaille tehdään rekrytoinnin yhteydessä aivojen MRI, aivojen PET-skannaus amyloidimerkkiaineella ja toiminnan arviointiasteikot.

Kaikille potilaille tehdään kliininen arviointi ja erilaisia ​​testejä:

• EDSS ja MS Functional Composite Scale
• Mini-PARAS
• TUG-testi, MSWS-12, Bergin tasapainoasteikko (BBS)
• Yhdeksänreikäinen tappitesti (9-HPT) oikealle ja vasemmalle yläraajalle.
• Kognitiiviset toiminnot on arvioitu Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) ja MMSE:n avulla

Seerumimarkkerien laboratorioanalyysi suoritetaan. Erityisesti hermosolujen ja gliasolujen proteiinit (esim. Nf-L, pN-FH, GFAP) aivovaurioindekseinä (aksoni- ja soluvaurio) otetaan huomioon ja kvantifioidaan.

Spesifisten neurotrofisten tekijöiden tasot (esim. BDNF, GDNF) ja sytokiinit (esim. TNFa, IL-6, IL-1p, interferoni) määritetään; on näyttöä niiden osallistumisesta synaptiseen plastisuuteen, kognitiivisiin ja motorisiin toimintoihin sekä MS-taudille tyypillisiin hermoston tulehdusprosesseihin.

MRI-protokolla Tutkimukset suoritetaan 3T MRI-skannerilla käyttäen 32-kanavaista pääkäämiä, joiden sekvenssit on optimoitu ja harmonisoitu IRCCS Neuroscience Networkin toimesta.

Hankittavat sekvenssit ovat:

1. T1-painotettu sagittaalinen volumetrinen kuva (MP-RAGE, 1 mm:n resoluutio) morfologian ja enkefalonien tilavuuden tutkimiseksi
2. T2-FLAIR painotettu sagitaalinen volumetrinen kuva (resoluutio 1 mm) leesion paikallistamiseen ja ääriviivojen määrittämiseen
3. diffuusiopainotettujen kuvien sarja (EPI, 2,5 mm:n resoluutio, b=1000 ja 2000 s/mm2, 30 suuntaa kuorta kohti) kudosten mikrorakenteen tutkimiseen ja patologiaan liittyvien valko-ainekimppujen tunnistamiseen traktografialla
4. 3D-monikaikugradienttikaikusekvenssi kvantitatiiviseen herkkyyskartoitukseen (1 mm:n resoluutio, 8 kaikua) paikallisen herkkyyden tutkimiseen
5. fMRI-lepotilasekvenssi (EPI, 3 mm:n resoluutio, 200 tilavuutta, ajallinen resoluutio 2,4 s) toiminnallisten lepotilaverkkojen tutkimiseen.

PET-protokolla

PET/CT-tutkimus suoritetaan käyttämällä kaksoisaikahankintaprotokollaa:

- Varhainen hankinta Varhainen hankinta alkaa, kun potilas on jo sijoitettu PET/CT-sängylle ja laskimopääsy on käytettävissä.

Tehdään pieniannoksinen CT-skannaus vaimennuksen korjaamiseksi, PET-haku aloitetaan luettelotilassa ja muutaman sekunnin kuluttua aloituksesta annetaan 300 MBq 18F-Florbetabeenia, jota seuraa pesu 10 ml:lla suolaliuosta.

Varhainen hankinta kestää 30 minuuttia.

- Myöhäinen kuvaus Suoritetaan pieniannoksinen CT-skannaus vaimenemisen ja anatomisen lokalisoinnin korjaamiseksi, minkä jälkeen suoritetaan 20 minuutin listamoodi PET-kuvaus, jotta kuvat saadaan 90 minuutin (toleranssi: +10 minuuttia) radiofarmaseuttisen oton jälkeen.

Kaikilla PET-rekonstruoinneilla on seuraavat ominaisuudet:

• 256 x 256 matriisi, FOV 30 cm
• 3D-OSEM-rekonstruktioalgoritmi TOF:llä ja PSF:llä ja vakiokorjauksilla vaimenemiselle, vaimenemiselle, sirontalle ja kuolleelle ajalle
• 8 iteraatiota, 32 osajoukkoa, Gauss-suodatin, jonka FWHM on 5 mm. Raakadataa on saatavilla mahdollisista eri iteraatioista, päätettiin jälkikäteen, kuvanlaadun parantamiseksi.

Potilaiden ei tarvitse paastota tai keskeyttää nykyisiä hoitoja.

MRI- ja PET-arvioinnit MRI

1. Automaattinen enkefalinen morfovolumetrinen tutkimus (Freesurfer), hankimalla tavanomaisia ​​sekvenssejä (T2w, FLAIR 3D, T1w-3D), harmonisoitu RIN-protokollan mukaan:

   1. aivokuoren paksuus;
   2. globaali aivojen surkastuminen;
   3. vaurioiden taakka;
   4. Normaalilta näyttävä valkoinen aine (NAWM).

2. Kroonisten "kytevien" leesioiden havaitseminen ja tutkiminen QSM-tekniikalla, joka mahdollistaa sekä kvalitatiivisen että kvantitatiivisen arvioinnin leesionaalisen raudan kertymisen laajuudesta:

   1. Laadullinen arviointi:

      • Rim+-leesioiden tunnistaminen, jotka määritellään "ei-pahentuneiksi vaurioiksi, joissa on hyperintensiivinen perilesionaalinen reuna", joissa on iso-ipointense-ydin;
      • Rim+ -leesioiden kokonaistilavuuden laskeminen (mm3) ja sen jälkeen ytimen ja Rimin erillinen mittaus.

   2. Määrällinen arviointi

      • Rim+-leesioiden maailmanlaajuisen herkkyyden laskeminen (ilmaistuna ppb:ssä: osia per miljardi) verrattuna CSF-viitearvoon;
      • Vanteen ja sydämen herkkyyden laskeminen erikseen.

3. Aktiivisten leesioiden arviointi arvioimalla:

   1. Leesioiden lukumäärä, jotka osoittavat kontrastografista vahvistumista (laadullinen arviointi);
   2. Lisäyksen tyyppi (nodulaarinen tai kuori-parannus). Eri parametrit arvioivat kolme operaattoria (radiologia, joilla on asiantuntemusta neuroradiologiasta), yksimielisesti ja kaksinkertaisella tarkastuksella 4 kuukauden kuluttua ensimmäisestä arvioinnista.

PET Hieman lyhennettyä protokollaa käytetään 30 minuutin dynaamisella hankinnalla välittömästi 18F-Florbetabenin injektion jälkeen, jota seuraa 20 minuutin viivästetty hankinta (tämä suoritetaan 90-110 minuuttia injektion jälkeen). Merkkiaine sitoutuu NAWM:ään ja vähäisessä määrin aktiivisesti demyelinisoiviin plakkeihin, jotka kvantifioidaan. Lisäksi käytetään semikvantitatiivista objektiivista metodologiaa tietojen saamiseksi eri tutkittujen tapausten demyelinisaatioasteesta vertaamalla tutkittavan alueen tietoja NAWM:n ja vertailualueen sisäänoton kanssa.

Erityisesti suunniteltu puolikvantitointi on SUVr, jossa sisäänoton ROI:t ovat leesiot, jotka neuroradiologi on ennalta segmentoinut magneettikuvauksessa (FLAIR- ja T1-sekvenssit), kun taas viite-ROI:ille arvioidaan useita mahdollisuuksia: kontralateraaliset sisäänoton ROI:t (ts. valkoisessa aineessa, jos se näyttää normaalilta MRI:ssä), valkoisen aineen kuumat pisteet myöhäisessä hankinnassa, valkoisen aineen keskiarvo ilman sisäänoton ROI:ita. Myös dynaamista sisäänottoprofiilia varhaisesta hankinnasta arvioidaan käyttämällä erilaisia ​​ajallisia rekonstruktioita.

Tämä puolikvantitatiivinen arviointi suoritetaan yhteistyössä ydinlääketieteen ja Genovan kansallisen ydinfysiikan instituutin kollegoiden kanssa, joilla on laaja kokemus alalta ja jotka ovat äskettäin julkaisseet puolikvantitatiivisia menetelmiä PET-tutkimuksen arvioimiseksi Alzheimerin taudissa. .

Otoskoko

Tämä on tutkiva tutkimus kliinisten, laboratorio-, MRI- ja PET-löydösten välisestä korrelaatiosta. Otoskokoa koskevat huomiot jätetään pois nykyisestä tutkimuksesta, ja niitä voidaan sisällyttää ja täydentää tulevissa varmistustutkimuksissa.

Odotetut tulokset Tutkimuksen päätavoitteena on varmistaa korrelaatioiden olemassaolo PET- ja MRI-kuvien välillä, jotka viittaavat krooniseen tulehdusaktiivisuuteen (kytevät plakit), ilmeiseen tulehdusaktiivisuuden puuttumiseen (hiljaiset plakit ilman mikrogliaa) tai viittaavat uudempaan tulehdukseen. aktiivisuus, kontrastia lisäävillä alueilla tai T2/Flair-positiivisilla alueilla, jotka alkavat kaukana.

PET-tiedot korreloidaan tavanomaisten MRI-parametrien sekä kliinisten ja laboratoriotietojen kanssa. Merkittävien korrelaatioiden löytäminen tukisi PET:n roolia hyödyllisenä välineenä demyelinaation ja remyelinaatioaktiivisuuden arvioinnissa, mikä voi olla ominaista tietylle sairausvaiheelle tai jopa mahdollisesti tietyntyyppisille yksittäisille potilaille.

Erityistä huomiota kiinnitetään kroonisten leesioiden tutkimiseen ottaen huomioon viimeaikaisissa tutkimuksissa raportoidut lupaavat tulokset, jotka osoittavat mahdollisuuden erottaa hiljaiset leesiot aktiivisista kroonisista leesioista (kutsutaan kytevyydestä), joille on tunnusomaista täydellinen demyelinaation ydin ja periferia, jossa on aktivoituja mikroglia-/makrofagielementtejä. .

Tämän "reunareunan" läsnäolo voidaan kvantitatiivisesti arvioida in vivo QSM (Quantitative Susceptibility Mapping) -magneettiresonanssisekvensseillä 3T-magneettikenttätutkimuksella hyvällä luotettavuudella verrattuna histologiseen korrelaatioon.

Rakenteellisten MRI-kuvaustietojen yhdistäminen ja yhdistäminen PET-tietoihin (liittyvät amyloidikertymiin) voi auttaa paremmin tunnistamaan kytevän tyyppiset leesiot, joissa on demyelinaatiota. Prosessi on edelleen käynnissä ja jotka siksi sen lisäksi, että ne osoittavat ennakoivan tekijän remyelinaatioprosessin epäonnistumiselle, korreloivat taudin pidemmän keston ja etenevän kulun kanssa.

Dosimetrinen PET/CT-tutkimus 18F-Florbetabenilla on perusteltua potilaan riski/hyötysuhteen vuoksi. Radiofarmaseuttisen lääkkeen antamisen jälkeen potilas saa väistämättä tietyn annoksen säteilyä. Annettavaksi aktiivisuudeksi asetettiin 300 MBq, joka on 360 MBq:n ylärajan alapuolella, jotta saavutettaisiin hyvä diagnostinen PET-tutkimus kohtuullisella säteilyannoksella.