Demyelinisatie en remyelinisatie bij multiple sclerose (MS) gedetecteerd door Brain Amyloid PET-CT

Multiple sclerose (MS) is een auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast met als gevolg verschillende sensorische, motorische, sluitspier- en soms cognitieve symptomen. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van lymfo-monocytische inflammatoire infiltraten, demyelinisatie, axonale schade, activering van aangeboren immuniteit, astrogliose en remyelinisatie. In de afgelopen jaren heeft Magnetic Resonance Imaging (MRI) enorme vooruitgang geboekt bij de diagnose en follow-up van patiënten, waarbij encefalale en spinale laesies, hun aantal en relatieve laesiebelasting, locatie en corticale betrokkenheid, evenals de aanwezigheid van bloed, worden benadrukt. -veranderingen in de hersenbarrière in de vroegste stadia van de ziekte, geassocieerd met de activering van verworven immuniteit met daaropvolgende ontstekingsschade.

De demyelinisatieplaques hebben aan hun buitenrand een dunne wand van ijzerbevattende microgliale cellen die kunnen worden gedetecteerd door MRI-sequenties en -technieken met hoge resolutie voor magnetische gevoeligheid. Dergelijke plaques, bij neuropathologen bekend als 'smeulende' plaques, worden gekenmerkt door een concentrisch wijder wordende periferie die myeline- en neuronale schade veroorzaakt, terwijl in het midden van de laesie het proces van myelineverlies volledig wordt. Smeulende plaques, vaker voorkomend bij progressieve vormen van de ziekte, zijn kenmerkend voor MS in vergelijking met andere demyeliniserende ziekten en worden geassocieerd met een negatieve prognostische betekenis.

Positronemissietomografie (PET) is een techniek die het mogelijk maakt om het in vivo metabolisme van bepaalde componenten van het centrale zenuwstelsel, zoals neuronen en glia, te analyseren en, in bepaalde gevallen, om de synaptische functie en abnormale eiwitophopingen te benadrukken. De laatste jaren wordt PET vooral voor onderzoeksdoeleinden bij MS gebruikt: het maakt het mogelijk om de mate van demyelinisatie en remyelinisatie te beoordelen door gebruik te maken van amyloïde tracers die zich binden aan de witte substantie, evenals de mate van microgliale activering of synaptische beschadiging door toepassing van bepaalde tracer. radio-isotopen (TPSO-liganden of het glycoproteïne 2A van synaptische blaasjes). De combinatie van MRI en PET zou gedetailleerde informatie kunnen opleveren, niet alleen over de mate en omvang van de stoornis van het zenuwstelsel, maar ook over de meest aangetaste celpopulaties, over de metabole activiteit van de aangetaste hersengebieden en over de mate van succes van de schade reparatie pogingen.

Het doel van dit onderzoeksproject is het bestuderen, met toepassing van MRI- en PET-technieken, van een populatie van progressieve MS-patiënten (PMS) met een relatief significante stoornis en een populatie van patiënten met een relapsing-remitting vorm van de ziekte (RRMS) met een minder aanzienlijke neurologische stoornis. Het doel is het bestuderen van chronisch actieve of 'smeulende' plaques, met magnetische susceptibiliteits-MRI-technieken en PET-technieken met amyloïde tracers, chronisch inactieve plaques en recentere T2/Flair-positieve plaques, met of zonder contrastverbetering, om hun aanwezigheid en om hun aantal, morfologie en locatie te correleren met de mate van invaliditeit, het klinische beloop, de evolutie van de ziekte en de laboratoriumgegevens, waarbij in elk geval de mate van demyelinisatie en remyelinisatieproces en de mate van activering van aangeboren immuniteit wordt geëvalueerd. De verkregen gegevens zullen worden verwerkt en geëvalueerd om MRI- en PET-verschillen in de verschillende ziekteverlopen te identificeren en om informatie te verkrijgen over de verschillende ziekteontwikkelingstrajecten bij patiënten.

Onderzoeksopzet Ingeschreven patiënten ondergaan een hersen-MRI, een hersen-PET-scan met amyloïde tracer en functionele beoordelingsschalen op het moment van rekrutering.

Alle patiënten ondergaan klinische evaluatie en verschillende tests:

• EDSS en MS functionele samengestelde schaal
• Mini-BESTest
• TUG-test, MSWS-12, Berg Balance Scale (BBS)
• De peg-test met negen gaten (9-HPT) voor de rechter en linker bovenste extremiteit.
• Cognitieve functies beoordeeld door Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) en MMSE

Laboratoriumanalyse van serummarkers zal worden uitgevoerd. Met name neuronale en gliale cytoskeleteiwitten (bijv. Nf-L, pN-FH, GFAP) als indicatoren voor hersenschade (axonale en cellulaire schade), zullen worden beschouwd en gekwantificeerd.

De niveaus van specifieke neurotrofe factoren (bijv. BDNF, GDNF) en cytokinen (bijv. TNFα, IL-6, IL-1β, interferon) worden bepaald; er zijn aanwijzingen voor hun betrokkenheid bij synaptische plasticiteit, cognitieve en motorische functies en bij de neuro-inflammatoire processen die kenmerkend zijn voor MS.

MRI-protocol Onderzoeken zullen worden uitgevoerd op een 3T MRI-scanner met behulp van een 32-kanaals hoofdspoel met sequenties die zijn geoptimaliseerd en geharmoniseerd door het IRCCS Neuroscience Network.

De sequenties die zullen worden verkregen, zijn:

1. T1-gewogen sagittaal volumetrisch beeld (MP-RAGE, 1 mm resolutie) om de morfologie en encefalonvolumetrie te bestuderen
2. T2-FLAIR gewogen sagittaal volumetrisch beeld (1 mm resolutie) voor laesielokalisatie en contouren
3. een reeks diffusiegewogen beelden (EPI, 2,5 mm resolutie, b=1000 en 2000 s/mm2, 30 richtingen per schaal) voor de studie van weefselmicrostructuur en voor de identificatie van pathologierelevante wittestofbundels door middel van tractografie
4. een 3D multi-echo gradiënt echosequentie voor kwantitatieve gevoeligheidsmapping (1 mm resolutie, 8 echo's) voor de studie van lokale gevoeligheid
5. een fMRI rusttoestandsequentie (EPI, 3 mm resolutie, 200 volumes met een temporele resolutie van 2,4 s) voor de studie van functionele rusttoestandnetwerken.

PET-protocol

De PET/CT-studie zal worden uitgevoerd met behulp van een tweevoudig acquisitieprotocol:

- Vroege acquisitie Vroege acquisitie begint wanneer de patiënt al op het PET/CT-bed ligt en de veneuze toegang beschikbaar is.

Er wordt een lage dosis CT-scan uitgevoerd voor attenuatiecorrectie, de PET-acquisitie wordt gestart in lijstmodus en een paar seconden na de start wordt 300 MBq 18F-florbetaben toegediend, gevolgd door wassen met 10 ml zoutoplossing.

Vroege acquisitie duurt 30 minuten.

- Late acquisitie Er wordt een CT-scan met een lage dosis uitgevoerd om te corrigeren voor verzwakking en anatomische lokalisatie, gevolgd door een PET-acquisitie van 20 minuten in lijstmodus, zodat beelden worden verkregen na 90 minuten (tolerantie: +10 minuten) radiofarmaceutische opname.

Alle PET-reconstructies hebben de volgende kenmerken:

• 256 x 256 matrix, gezichtsveld 30 cm
• 3D-OSEM-reconstructiealgoritme met TOF en PSF en met standaardcorrecties voor verval, verzwakking, verstrooiing, dode tijd
• 8 iteraties, 32 subsets, Gaussiaans filter met FWHM van 5 mm. Ruwe gegevens zullen beschikbaar zijn voor mogelijke verschillende iteraties, a posteriori besloten, om de beeldkwaliteit te verbeteren.

Patiënten hoeven niet te nuchter te zijn of huidige therapieën op te schorten.

MRI- en PET-evaluaties MRI

1. Geautomatiseerde encefalische morfo-volumetrische studie (Freesurfer), door acquisitie van conventionele sequenties (T2w, FLAIR 3D, T1w-3D), geharmoniseerd volgens het RIN-protocol:

   1. corticale dikte;
   2. wereldwijde hersenatrofie;
   3. laesies last;
   4. Normaal ogende witte stof (NAWM).

2. Detectie en studie van chronische "smeulende" laesies met behulp van de QSM-techniek, die zowel kwalitatieve als kwantitatieve beoordelingen mogelijk maakt van de mate van intralaesionale ijzeraccumulatie:

   1. Kwalitatieve beoordeling:

      • Identificatie van Rim+ laesies, gedefinieerd als "niet-aankleurende laesies met hyperintense perilesionale rand", met iso-ipointense kern;
      • Berekening van het globale volume van Rim+ laesies (in mm3), met daaropvolgende afzonderlijke meting van kern en Rim.

   2. Kwantitatieve beoordeling

      • berekening van de globale gevoeligheid van de Rim+-laesies (uitgedrukt in ppb: delen per miljard), vergeleken met de CSF-referentiewaarde;
      • berekening van de gevoeligheid van velg en kern afzonderlijk.

3. Evaluatie van actieve laesies door beoordeling van:

   1. Aantal laesies met contrastografische verbetering (kwalitatieve beoordeling);
   2. Type vergroting (nodulair of schaalvergroting). De verschillende parameters zullen worden geëvalueerd door drie operatoren (radiologen met expertise in neuroradiologie), met consensus en een dubbele controle 4 maanden na de eerste evaluatie.

PET Een enigszins verkort protocol zal worden gebruikt met een dynamische acquisitie van 30 minuten onmiddellijk na de injectie van 18F-florbetaben, gevolgd door een vertraagde acquisitie van 20 minuten (dit wordt uitgevoerd tussen 90 en 110 minuten na injectie). De tracer bindt zich aan NAWM en in mindere mate aan de actief demyeliniserende plaques, die zullen worden gekwantificeerd. Bovendien zal een semi-kwantitatieve objectieve methodologie worden gebruikt om gegevens te verkrijgen over de mate van demyelinisatie van de verschillende onderzochte gevallen door vergelijking van de gegevens van het onderzochte interessegebied met NAWM-opname en een referentiegebiedopname.

De geplande semi-kwantificering is een SUVr waarbij de opname-ROI's de laesies zijn die vooraf zijn gesegmenteerd door de neuroradioloog op MRI (FLAIR- en T1-sequenties), terwijl voor de referentie-ROI's verschillende mogelijkheden zullen worden geëvalueerd: de contralaterale opname-ROI's (d.w.z. in de witte stof, indien schijnbaar normaal op MRI), de hotspots van de witte stof in de late verwerving, het gemiddelde van de witte stof met uitsluiting van de opname-ROI's. Het dynamische opnameprofiel van de vroege acquisitie zal ook worden beoordeeld, met behulp van verschillende temporele reconstructies.

Deze semi-kwantitatieve evaluatie zal worden uitgevoerd in samenwerking met collega's van Nucleaire Geneeskunde en het Nationaal Instituut voor Nucleaire Fysica in Genua, die uitgebreide ervaring hebben in het veld en onlangs semi-kwantitatieve methoden hebben gepubliceerd voor de evaluatie van PET-onderzoek bij de ziekte van Alzheimer. .

Steekproefgrootte

Dit is een verkennend onderzoek naar de correlatie tussen klinische, laboratorium-, MRI- en PET-bevindingen. Overwegingen met betrekking tot de steekproefomvang zijn weggelaten in het huidige onderzoek en kunnen worden opgenomen en geperfectioneerd in toekomstige bevestigende onderzoeken.

Verwachte resultaten Het belangrijkste doel van de studie zal zijn om de aanwezigheid van correlaties tussen PET- en MRI-beelden te verifiëren die wijzen op chronische ontstekingsactiviteit (smeulende plaques), op schijnbare afwezigheid van ontstekingsactiviteit (stille plaques zonder microgliale rand) of op recentere ontstekingsactiviteit. activiteit, in contrastverhogende gebieden of in T2/Flair-positieve gebieden die niet ver weg beginnen.

PET-gegevens zullen worden gecorreleerd met conventionele MRI-parameters en met klinische en laboratoriumgegevens. Het vinden van significante correlaties zou de rol van PET ondersteunen als een nuttig hulpmiddel voor het evalueren van demyelinisatie- en remyelinisatie-activiteit, die kenmerkend kan zijn voor een bepaalde ziektefase of mogelijk zelfs voor specifieke soorten individuele patiënten.

Bijzondere aandacht zal worden besteed aan het bestuderen van chronische laesies, rekening houdend met de veelbelovende resultaten die zijn gerapporteerd in recente studies die de mogelijkheid aantonen om stille laesies te onderscheiden van actieve chronische laesies (genaamd "smeulend") gekenmerkt door een kern van volledige demyelinisatie en een periferie met geactiveerde microgliale/macrofaagelementen .

De aanwezigheid van deze 'perifere rand' kan in vivo kwantitatief worden beoordeeld door QSM (Quantitative Susceptibility Mapping) magnetische resonantiesequenties met 3T magnetische veldstudie met goede betrouwbaarheid in vergelijking met het histologische correlaat.

De associatie en fusie van structurele MRI-beeldvormingsgegevens (gerelateerd aan beide gebieden van demyelinisatie en ijzerafzettingen) met PET-gegevens (gerelateerd aan amyloïdeafzettingen) kan het mogelijk maken om binnen een cohort van patiënten met chronische demyeliniserende laesies beter smeulende laesies te identificeren waar demyelinisatie proces is nog aan de gang en die daarom, naast een voorspellende factor voor het mislukken van het remyelinisatieproces, correleren met een langere duur van de ziekte en een meer progressief beloop.

Dosimetrie PET/CT-onderzoek met 18F-florbetaben is gerechtvaardigd gezien de risico/batenverhouding voor de patiënt. Na toediening van het radiofarmacon krijgt de patiënt onvermijdelijk een bepaalde dosis straling. De toe te dienen activiteit werd vastgesteld op 300 MBq, wat onder de bovengrens van 360 MBq ligt, om met een redelijke stralingsdosis een PET-onderzoek te verkrijgen met een goede diagnostische nauwkeurigheid.