Finite Versus Continuous Nucleos(t)Ide Analogs for Kronisk Hepatitis B
Sikkerhed og effektivitet af Finite Versus Continuous Nucleos(t)Ide Analog-terapi hos patienter med kronisk hepatitis B: Et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg
BAGGRUND:
Finite nucleos(t)ide-analog (Nuc)-terapi blev foreslået som en alternativ strategi i behandlingen af kronisk hepatitis B (CHB), men der forblev ingen data fra randomiserede kontrollerede forsøg for at afklare sikkerheden og effektiviteten af denne behandlingsstrategi.
MÅL:
Efterforskerne havde til formål at evaluere sikkerheden og effektiviteten af finit Nuc-terapi versus kontinuerlig behandling hos CHB-patienter uden levercirrhose og også at identificere faktorer, der kan forudsige terapeutiske responser og kliniske resultater efter seponering af Nuc-behandling for CHB
MATERIALER OG METODER:
Dette er et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg udført i Taiwan. Kvalificerede patienter er voksne (alder ≥20 år) med CHB (kronisk infektion ≥ 6 måneder), som opfylder APASL-retningslinjen 2016 om at stoppe NA-behandling. Dem med skrumpelever, malignitet, organtransplantation, autoimmun lidelse eller alvorlige underliggende sygdomme, herunder nedsat nyrefunktion, blev udelukket. I alt vil 360 patienter blive indskrevet. Indrullerede patienter tildeles tilfældigt med et forhold på 1:1 til at fortsætte viral suppression med entecavir (0,5 mg én gang dagligt) eller tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg én gang dagligt) eller stoppe behandlingen. Alle patienter vil blive fulgt op i henhold til protokollen anbefalet af et panel af APASL-eksperter. Den primære analyse for undersøgelsesresultater er planlagt til 3 år efter randomisering, og det primære resultat er seroclearance af HBsAg. Der vil være interimsanalyser planlagt på et og to år efter randomisering af de første 200 patienter, og også et og to år efter randomisering af de planlagte 360 patienter, for at afgøre, om tidlig afbrydelse af forsøget kan være berettiget ved opnåelse af effekt-endepunktet (10 % vs. 1 % af HBsAg-seroclearance) eller bekymringer om sikkerhedsresultaterne (signifikant forskel i dødelighed mellem grupper, akut ved kronisk leversvigt eller akutte opblussen med leverdekompensation).
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion udgør en alvorlig trussel mod den globale folkesundhed, der påvirker mere end 250 millioner individer rundt om i verden. I behandlingen af patienter med kronisk hepatitis B (CHB) har behandling med nukleos(t)ide-analog (Nuc) vist sig at forbedre kliniske resultater, herunder forekomst og tilbagefald af hepatocellulært karcinom (HCC), leverrelateret dødelighed og overordnet dødelighed . Nuc-terapi kan imidlertid ikke udrydde HBV, og derfor er kontinuerlig behandling normalt påkrævet for at opretholde viral hæmning. Seroclearance af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) forudsiger varig remission fra Nuc og kan tjene som behandlingsendepunkt, men det forekommer sjældent med det nuværende regime. Derfor anbefales i øjeblikket langvarig til ubestemt behandling.
I lyset af forskellige bekymringer såsom lægemiddeleksponering, adhærens og udgifter til et behandlingsforløb, der kunne være livslangt, blev der foreslået en begrænset strategi for Nuc-terapi for at tillade seponering af behandlingen før HBsAg-seroclearance. En anden væsentlig årsag til den endelige strategi er en højere chance for HBsAg seroclearance efter behandlingsophør. Ikke desto mindre reaktiveres viral replikation næsten altid og fører ofte til kliniske opblussen. Mens en episode af akut opblussen kan være selvbegrænsende eller endda befordrende for HBsAg seroclearance, kan den udvikle sig til akut ved kronisk leversvigt med fatale konsekvenser. Risikoen for disse alvorlige udfald efter seponering af behandlingen skal kvantificeres nøjagtigt for at informere praksis om finite Nuc-terapi.
Eksisterende litteratur om effektiviteten og sikkerheden af finite Nuc-terapi forblev meget begrænset, som for nylig vist i en systematisk gennemgang og meta-analyse af Hall og kolleger. For at lukke hullerne i den nuværende viden, udfører efterforskerne dette randomiserede, kontrollerede multicenterforsøg for at undersøge, om ophør med Nuc er sikkert og befordrende for HBsAg seroclearance.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Chiayi City, Taiwan
- Chia-Yi Christian Hospital
-
Kaohsiung, Taiwan, 824
- E-Da Hospital
-
Taichung, Taiwan
- Taichung Veterans General Hospital
-
Taipei, Taiwan
- Fu-Jen Catholic University Hospital
-
Taitung, Taiwan
- Taitung MacKay Memorial Hospital
-
Yilan, Taiwan
- Lotung Poh-Ai Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥ 20 år
- Kronisk hepatitis B-virusinfektion (defineret som positiv HBsAg i ≥ 6 måneder)
- Entecavir eller tenofovir (enten tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid) i mindst to år og stadig i behandling ved screening for dette forsøg.
Opfyldelse af stopreglerne anbefalet af Asian-Pacific-retningslinjerne 2016:
- For patienter med positivt HBeAg før deres antivirale behandling skal HBeAg serokonversion dokumenteres og efterfølges af konsolideringsbehandling i mindst et år). Desuden er serum-ALAT inden for normale grænser, og HBV-DNA kan ikke påvises.
- For dem med negativ HBeAg før den antivirale behandling, upåviselig HBV-DNA dokumenteret ved tre separate lejligheder (med mindst 6 måneders mellemrum)
- Ved screening for denne undersøgelse er HBsAg-serologi positiv, HBeAg-negativ, og HBV-DNA kan ikke påvises i serum.
Ekskluderingskriterier:
- Levercirrhose (enten klinisk eller patologisk diagnose) ved screening
- Alvorlig underliggende sygdom (med gyldig certificering af katastrofal sygdom) ved screening
- Manifestationer og bekymringer for leverdekompensation, herunder serumbilirubin >2mg/dL og/eller forlængelse af protrombintid >3 sekunder ved screening
- Hepatitis C-virus (hvis anti-HCV-serologien er positiv, kræves bekræftelse med påviselig HCV-RNA), human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis delta-virus (HDV) samtidig infektion ved screening.
- Tidligere anamnese med enhver malignitet, herunder leverkræft
- Tidligere organtransplantationer
- Tidligere lægemiddelresistens over for ethvert Nuc-middel
- Enhver patienttilstand, som den behandlende læge finder upassende for tilmelding til dette forsøg
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Finit Terapi
Seponering af nucleos(t)ide analog (Nuc) terapi
|
Berettigede patienter tildeles tilfældigt med et 1:1-forhold for at fortsætte viral suppression eller stoppe behandlingen (entecavir eller tenofovir).
Patienterne vil blive fulgt op i 3 år.
For patienter, som er tildelt den endelige Nuc-behandling, bør de monitoreres månedligt i de første 3 måneder og derefter hver 3.-6. måned for tilbagefald.
|
|
Aktiv komparator: Kontinuerlig terapi
Fortsættelse af oral Nuc-monoterapi med entecavir (0,5 mg/tab, én gang dagligt), tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg/tab, én gang dagligt) eller tenofoviralafenamid (25 mg/tab, én gang dagligt) i 3 år
|
Fortsættelse af enten entecavir- eller tenofovirbehandling i 3 år
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med seroclearance af HBsAg
Tidsramme: Tiden fra randomisering til seroclearance af HBsAg, op til 3 år efter randomisering
|
Serologi af HBsAg var negativ ifølge laboratorierapporten
|
Tiden fra randomisering til seroclearance af HBsAg, op til 3 år efter randomisering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med leverrelateret dødelighed eller levertransplantation
Tidsramme: Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
Død som følge af leversvigt eller levertransplantation på grund af leversvigt
|
Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
|
Antal deltagere med akut på kronisk leversvigt
Tidsramme: Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
Ifølge definitionen af Asian-Pacific Association for the Study of Liver Diseases
|
Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
|
Antal deltagere med alvorlig akut forværring af kronisk hepatitis B
Tidsramme: Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
Serumalaninaminotransferase > 5 gange den øvre grænse for normal med enten serumbilirubin ≥2mg/dL eller forlængelse af protrombintid ≥3 sekunder, i nærvær af serum HBV DNA >2000 IE/ml
|
Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
|
Antal deltagere med klinisk tilbagefald af aktiv hepatitis B
Tidsramme: Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
Serum alanin aminotransferase > 2 gange den øvre grænse for normal i nærværelse af serum HBV DNA >2000 IE/ml
|
Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
|
Antal deltagere med hændeligt hepatocellulært karcinom
Tidsramme: Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
Diagnose af hepatocellulært karcinom efter randomisering
|
Tiden fra randomisering til dette sekundære resultat, op til 3 år efter randomisering
|
|
Ændringer i FIB4-indekset fra baseline
Tidsramme: Tre år efter randomisering
|
Formlen for FIB-4 er: Alder ([år] x AST [U/L]) / ((PLT [10(9)/L]) x (ALT [U/L])(1/2)).
|
Tre år efter randomisering
|
|
Ændringer i serumkoncentration af kvantitativt HBsAg fra baseline ved randomisering
Tidsramme: Tre år efter randomisering
|
Kvantitativt HBsAg målt i log IU/mL
|
Tre år efter randomisering
|
|
Ændringer i serumkoncentration af HBcrAg fra baseline ved randomisering
Tidsramme: Tre år efter randomisering
|
Kvantitativt HBcrAg målt i log U/mL
|
Tre år efter randomisering
|
|
Ændringer i livskvaliteten målt ved Short Form-36 Inventory fra baseline
Tidsramme: Ved hvert opfølgningsbesøg i undersøgelsesperioden, op til 3 år efter randomisering
|
Kinesisk version af Short-form 36.
Svar i hvert domæne omdannes til en 0-100 skala, med en højere score, der indikerer bedre sundhed eller funktion.
|
Ved hvert opfølgningsbesøg i undersøgelsesperioden, op til 3 år efter randomisering
|
|
Ændringer i scoren målt ved General Anxiety Disorder-7 fra baseline
Tidsramme: Ved hvert opfølgningsbesøg i undersøgelsesperioden, op til 3 år efter randomisering
|
Kinesisk version af spørgeskemaet.
Den samlede score kan variere fra 0 til 21, hvor en højere score indikerer mere alvorlig angst
|
Ved hvert opfølgningsbesøg i undersøgelsesperioden, op til 3 år efter randomisering
|
|
Direkte udgifter til sundhedspleje
Tidsramme: Tre år efter randomisering
|
Penge (målt i amerikanske dollars), der betales for al slags sundhedspleje
|
Tre år efter randomisering
|
|
Ændringer i scoren målt ved Perceived Stress Scale - 14 fra baseline
Tidsramme: Ved hvert opfølgningsbesøg i undersøgelsesperioden, op til 3 år efter randomisering
|
Kinesisk version af spørgeskemaet.
Den samlede score kan variere fra 0 til 56, hvor en højere score indikerer et højere niveau af oplevet stress.
|
Ved hvert opfølgningsbesøg i undersøgelsesperioden, op til 3 år efter randomisering
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Yao-Chun Hsu, MD, PhD, E-Da Hospital/I-Shou University
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, Chen DS, Chen HL, Chen PJ, Chien RN, Dokmeci AK, Gane E, Hou JL, Jafri W, Jia J, Kim JH, Lai CL, Lee HC, Lim SG, Liu CJ, Locarnini S, Al Mahtab M, Mohamed R, Omata M, Park J, Piratvisuth T, Sharma BC, Sollano J, Wang FS, Wei L, Yuen MF, Zheng SS, Kao JH. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):1-98. doi: 10.1007/s12072-015-9675-4. Epub 2015 Nov 13.
- Kao JH, Jeng WJ, Ning Q, Su TH, Tseng TC, Ueno Y, Yuen MF. APASL guidance on stopping nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B patients. Hepatol Int. 2021 Aug;15(4):833-851. doi: 10.1007/s12072-021-10223-5. Epub 2021 Jul 23.
- Hsu YC, Yeh ML, Wong GL, Chen CH, Peng CY, Buti M, Enomoto M, Xie Q, Trinh H, Preda C, Liu L, Cheung KS, Yeo YH, Hoang J, Huang CF, Riveiro-Barciela M, Kozuka R, Istratescu D, Tsai PC, Accarino EV, Lee DH, Wu JL, Huang JF, Dai CY, Cheung R, Chuang WL, Yuen MF, Wong VW, Yu ML, Nguyen MH. Incidences and Determinants of Functional Cure During Entecavir or Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B. J Infect Dis. 2021 Dec 1;224(11):1890-1899. doi: 10.1093/infdis/jiab241.
- Berg T, Simon KG, Mauss S, Schott E, Heyne R, Klass DM, Eisenbach C, Welzel TM, Zachoval R, Felten G, Schulze-Zur-Wiesch J, Cornberg M, Op den Brouw ML, Jump B, Reiser H, Gallo L, Warger T, Petersen J; FINITE CHB study investigators [First investigation in stopping TDF treatment after long-term virological suppression in HBeAg-negative chronic hepatitis B]. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study. J Hepatol. 2017 Nov;67(5):918-924. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.012. Epub 2017 Jul 21.
- Jeng WJ, Chen YC, Chien RN, Sheen IS, Liaw YF. Incidence and predictors of hepatitis B surface antigen seroclearance after cessation of nucleos(t)ide analogue therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2018 Aug;68(2):425-434. doi: 10.1002/hep.29640. Epub 2018 May 6.
- Hall SAL, Vogrin S, Wawryk O, Burns GS, Visvanathan K, Sundararajan V, Thompson A. Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis. Gut. 2022 Aug;71(8):1629-1641. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323979. Epub 2021 Sep 7.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- RNA-virusinfektioner
- Virussygdomme
- Infektioner
- Blodbårne infektioner
- Overførbare sygdomme
- Leversygdomme
- Hepatitis, viral, menneskelig
- Hepadnaviridae infektioner
- DNA-virusinfektioner
- Enterovirus infektioner
- Picornaviridae infektioner
- Hepatitis B
- Hepatitis
- Hepatitis A
- Hepatitis B, kronisk
- Hepatitis, kronisk
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Antivirale midler
- Reverse transkriptasehæmmere
- Nukleinsyresyntesehæmmere
- Enzymhæmmere
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Tenofovir
- Entecavir
Andre undersøgelses-id-numre
- EMRP26111N
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .