慢性乙型肝炎的有限与连续 Nucleos(t)Ide 类似物
2023年3月30日 更新者：Yao-Chun Hsu、E-DA Hospital
有限与连续核 (t)ide 类似物治疗慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性：一项多中心随机对照试验
背景：
有限的核苷（酸）类似物 (Nuc) 疗法被提议作为慢性乙型肝炎 (CHB) 管理的替代策略，但尚无来自随机对照试验的数据来阐明该治疗策略的安全性和有效性。
宗旨：
研究人员旨在评估有限 Nuc 疗法与持续治疗相比对无肝硬化 CHB 患者的安全性和有效性，并确定可预测 CHB 停用 Nuc 治疗后治疗反应和临床结果的因素
材料与方法：
这是一项在台湾进行的多中心随机对照试验。 符合条件的患者是符合 2016 年 APASL 指南以停止 NA 治疗的 CHB（慢性感染 ≥ 6 个月）成人（年龄≥20 岁）。 排除肝硬化、恶性肿瘤、器官移植、自身免疫性疾病或肾功能损害等严重基础疾病者。 总共将招募 360 名患者。 入组患者以 1:1 的比例随机分配，继续使用恩替卡韦（0.5 毫克，每日一次）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（300 毫克，每日一次）进行病毒抑制或停止治疗。 将根据 APASL 专家小组推荐的方案对所有患者进行随访。 研究结果的主要分析安排在随机分组后 3 年，主要结果是 HBsAg 的血清学清除。 将在前 200 名患者随机分组后一年和两年以及计划的 360 名患者随机分组后一年和两年进行中期分析，以确定是否可以通过达到疗效终点（10% vs 1% 的 HBsAg 血清学清除率）或对安全性结果的担忧（死亡率、慢性肝衰竭急性发作或肝失代偿急性发作的显着组间差异）。
研究概览
详细说明
慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染对全球公共卫生构成严重威胁，影响全球超过 2.5 亿人。 在慢性乙型肝炎 (CHB) 患者的管理中，核苷（酸）类似物 (Nuc) 治疗已被证明可以改善临床结果，包括肝细胞癌 (HCC) 的发生和复发、肝脏相关死亡率和总体死亡率. 然而，Nuc 疗法不能根除 HBV，因此通常需要持续治疗以维持病毒抑制。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的血清学清除预示着 Nuc 的持久缓解，并可作为治疗终点，但目前的治疗方案很少发生。 因此，目前推荐长期至无限期治疗。
鉴于各种问题，例如药物暴露、依从性和可能终生的治疗过程的费用，提出了一种有限的 Nuc 治疗策略，以允许在 HBsAg 血清学清除之前停止治疗。 有限策略的另一个主要原因是治疗停止后 HBsAg 血清学清除的可能性更高。 然而，病毒复制几乎总是重新激活并经常导致临床发作。 虽然急性发作可能是自限性的，甚至有利于 HBsAg 血清学清除，但它可能会在慢性肝功能衰竭后发展为急性发作，并带来致命后果。 需要准确量化停药后这些严重后果的风险，以便为有限 Nuc 疗法的实践提供信息。
正如 Hall 及其同事最近在系统回顾和荟萃分析中所显示的那样，关于有限 Nuc 疗法的有效性和安全性的现有文献仍然非常有限。 为了弥补当前知识的差距，研究人员进行了这项多中心随机对照试验，以检查停止使用 Nuc 是否安全以及是否有助于 HBsAg 血清学清除。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
360
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Chiayi City、台湾
- Chia-Yi Christian Hospital
-
Kaohsiung、台湾、824
- E-DA hospital
-
Taichung、台湾
- Taichung Veterans General Hospital
-
Taipei、台湾
- Fu-Jen Catholic University Hospital
-
Taitung、台湾
- Taitung MacKay Memorial Hospital
-
Yilan、台湾
- Lotung Poh-Ai Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
20年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 20 岁
- 慢性乙型肝炎病毒感染（定义为 HBsAg 阳性≥ 6 个月）
- 恩替卡韦或替诺福韦（富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺）至少两年，并且在本试验筛选时仍在接受治疗。
2016年亚太指南推荐的停止规则的实现：
- 对于抗病毒治疗前 HBeAg 阳性的患者，需要记录 HBeAg 血清学转换并随后进行至少一年的巩固治疗）。 此外，血清 ALT 在正常范围内，检测不到 HBV DNA。
- 对于抗病毒治疗前 HBeAg 阴性的患者，在三个不同的情况下（至少相隔 6 个月）检测不到 HBV DNA
- 在这项研究的筛查中，HBsAg 血清学呈阳性，HBeAg 阴性，并且在血清中检测不到 HBV DNA。
排除标准：
- 筛选时肝硬化（临床或病理诊断）
- 筛选时患有严重的基础疾病（具有有效的灾难性疾病证明）
- 肝脏失代偿的表现和担忧，包括筛选时血清胆红素>2mg/dL和/或凝血酶原时间延长>3秒
- 丙型肝炎病毒（如果抗 HCV 血清学呈阳性，则需要通过可检测的 HCV RNA 进行确认）、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丁型肝炎病毒 (HDV) 在筛选时合并感染。
- 任何恶性肿瘤的既往病史，包括肝癌
- 任何器官移植的既往史
- 对任何 Nuc 剂有耐药史
- 主治医师认为不适合参加本试验的任何患者状况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：有限疗法
停止核苷（酸）类似物 (Nuc) 治疗
|
符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配，以继续病毒抑制或停止治疗（恩替卡韦或替诺福韦）。
患者将被随访 3 年。
对于分配到有限 Nuc 治疗的患者，应在最初 3 个月每月监测一次，然后每 3-6 个月监测一次是否复发。
|
|
有源比较器：持续治疗
使用恩替卡韦（0.5 毫克/片，每天一次）、富马酸替诺福韦酯（300 毫克/片，每天一次）或替诺福韦艾拉酚胺（25 毫克/片，每天一次）继续口服 Nuc 单药治疗 3 年
|
继续恩替卡韦或替诺福韦治疗 3 年
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
HBsAg 血清学清除的参与者人数
大体时间：从随机分组到 HBsAg 血清学清除的时间，随机分组后长达 3 年
|
化验报告 HBsAg 血清学阴性
|
从随机分组到 HBsAg 血清学清除的时间，随机分组后长达 3 年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
与肝脏相关的死亡或肝移植的参与者人数
大体时间：从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
因肝衰竭而死于肝衰竭或肝移植
|
从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
|
急性慢性肝功能衰竭的参与者人数
大体时间：从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
根据亚太肝病研究协会的定义
|
从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
|
慢性乙型肝炎严重急性加重的参与者人数
大体时间：从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
血清丙氨酸氨基转移酶 > 正常上限的 5 倍，血清胆红素≥2mg/dL 或凝血酶原时间延长≥3 秒，存在血清 HBV DNA >2000 IU/mL
|
从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
|
活动性乙型肝炎临床复发的参与者人数
大体时间：从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
在存在血清 HBV DNA >2000 IU/mL 的情况下，血清丙氨酸氨基转移酶 > 正常上限的 2 倍
|
从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
|
发生肝细胞癌的参与者人数
大体时间：从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
随机分组后肝细胞癌的诊断
|
从随机化到次要结果的时间，随机化后最多 3 年
|
|
FIB4 指数相对于基线的变化
大体时间：随机分组后三年
|
FIB-4 的公式为：年龄 ([yr] x AST [U/L]) / ((PLT [10(9)/L]) x (ALT [U/L])(1/2))。
|
随机分组后三年
|
|
随机分组时定量 HBsAg 血清浓度相对于基线的变化
大体时间：随机分组后三年
|
以 log IU/mL 测量的定量 HBsAg
|
随机分组后三年
|
|
随机分组时 HBcrAg 血清浓度相对于基线的变化
大体时间：随机分组后三年
|
以 log U/mL 测量的定量 HBcrAg
|
随机分组后三年
|
|
通过 Short Form-36 Inventory 从基线衡量的生活质量变化
大体时间：在研究期间的每次随访中，随机分组后长达 3 年
|
简体中文版 36.
每个领域的反应都被转换为 0-100 的等级，分数越高表示健康或功能越好。
|
在研究期间的每次随访中，随机分组后长达 3 年
|
|
General Anxiety Disorder-7 从基线测量的分数变化
大体时间：在研究期间的每次随访中，随机分组后长达 3 年
|
中文版问卷。
总分范围为0~21分，分数越高表示焦虑越严重
|
在研究期间的每次随访中，随机分组后长达 3 年
|
|
医疗保健的直接支出
大体时间：随机分组后三年
|
为各种医疗保健支付的钱（以美元衡量）
|
随机分组后三年
|
|
感知压力量表测量的分数变化 - 14 从基线
大体时间：在研究期间的每次随访中，随机分组后长达 3 年
|
中文版问卷。
总分范围从 0 到 56，分数越高表明感知压力水平越高。
|
在研究期间的每次随访中，随机分组后长达 3 年
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Yao-Chun Hsu, MD, PhD、E-Da Hospital/I-Shou University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, Chen DS, Chen HL, Chen PJ, Chien RN, Dokmeci AK, Gane E, Hou JL, Jafri W, Jia J, Kim JH, Lai CL, Lee HC, Lim SG, Liu CJ, Locarnini S, Al Mahtab M, Mohamed R, Omata M, Park J, Piratvisuth T, Sharma BC, Sollano J, Wang FS, Wei L, Yuen MF, Zheng SS, Kao JH. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):1-98. doi: 10.1007/s12072-015-9675-4. Epub 2015 Nov 13.
- Kao JH, Jeng WJ, Ning Q, Su TH, Tseng TC, Ueno Y, Yuen MF. APASL guidance on stopping nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B patients. Hepatol Int. 2021 Aug;15(4):833-851. doi: 10.1007/s12072-021-10223-5. Epub 2021 Jul 23.
- Hsu YC, Yeh ML, Wong GL, Chen CH, Peng CY, Buti M, Enomoto M, Xie Q, Trinh H, Preda C, Liu L, Cheung KS, Yeo YH, Hoang J, Huang CF, Riveiro-Barciela M, Kozuka R, Istratescu D, Tsai PC, Accarino EV, Lee DH, Wu JL, Huang JF, Dai CY, Cheung R, Chuang WL, Yuen MF, Wong VW, Yu ML, Nguyen MH. Incidences and Determinants of Functional Cure During Entecavir or Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B. J Infect Dis. 2021 Dec 1;224(11):1890-1899. doi: 10.1093/infdis/jiab241.
- Berg T, Simon KG, Mauss S, Schott E, Heyne R, Klass DM, Eisenbach C, Welzel TM, Zachoval R, Felten G, Schulze-Zur-Wiesch J, Cornberg M, Op den Brouw ML, Jump B, Reiser H, Gallo L, Warger T, Petersen J; FINITE CHB study investigators [First investigation in stopping TDF treatment after long-term virological suppression in HBeAg-negative chronic hepatitis B]. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study. J Hepatol. 2017 Nov;67(5):918-924. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.012. Epub 2017 Jul 21.
- Jeng WJ, Chen YC, Chien RN, Sheen IS, Liaw YF. Incidence and predictors of hepatitis B surface antigen seroclearance after cessation of nucleos(t)ide analogue therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2018 Aug;68(2):425-434. doi: 10.1002/hep.29640. Epub 2018 May 6.
- Hall SAL, Vogrin S, Wawryk O, Burns GS, Visvanathan K, Sundararajan V, Thompson A. Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis. Gut. 2022 Aug;71(8):1629-1641. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323979. Epub 2021 Sep 7.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年12月20日
初级完成 (预期的)
2025年12月1日
研究完成 (预期的)
2026年12月1日
研究注册日期
首次提交
2022年12月19日
首先提交符合 QC 标准的
2023年3月30日
首次发布 (实际的)
2023年3月31日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年3月31日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年3月30日
最后验证
2023年3月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- EMRP26111N
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
在此试验期间收集的数据，包括去识别化的个体参与者数据和定义数据集中字段的数据字典将可供访问。
还将提供包括研究方案、统计分析计划和知情同意书在内的文件。
在为此目的确定的研究委员会批准提案后，将向研究人员提供数据访问权限以进行学术研究。
调查员将签署一份数据访问协议，了解如何合作，同时考虑提案与正在进行的工作之间的潜在重叠。
数据将从本文的完整发布开始提供。
提案应提交给首席研究员（Dr.
Yao-Chun Hsu)，去识别化的数据库将通过电子邮件传输。
IPD 共享时间框架
数据将从在学术同行评审期刊上完整发表研究结果开始，至少持续一年。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 分析代码
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
慢性乙型肝炎的临床试验
-
Lapo Alinari招聘中伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的复发性高级别 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的难治性高级 B 细胞淋巴瘤 | 伴有 MYC 和 BCL2 或 BCL6 重排的复发性高级别 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC 和 BCL2 或 BCL6 重排的难治性高级 B 细胞淋巴瘤 | 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活化 B 细胞型 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活化 B 细胞型 | 将惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型美国
-
Northwestern UniversityNational Cancer Institute (NCI)主动，不招人弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 高级 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活化 B 细胞型 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型美国
-
Ohio State University Comprehensive Cancer Center招聘中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型美国
-
Roswell Park Cancer InstituteNational Cancer Institute (NCI); Amgen主动，不招人复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | CD20阳性 | I 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | III 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤美国
-
Curocell Inc.招聘中高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) | 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) | 转化的滤泡性淋巴瘤 (TFL) | 难治性大 B 细胞淋巴瘤 | 复发性大 B 细胞淋巴瘤大韩民国
-
National Cancer Institute (NCI)主动，不招人
-
National Cancer Institute (NCI)招聘中高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 将惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤美国
-
Nathan DenlingerBristol-Myers Squibb招聘中B 细胞非霍奇金淋巴瘤复发 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤复发 | 滤泡性淋巴瘤-复发性 | 高级别 B 细胞淋巴瘤-复发 | 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤复发 | 惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤复发 | 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 滤泡性淋巴瘤难治性 | 高级别 B 细胞淋巴瘤难治性 | 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤难治性 | 将惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤美国
-
Patrick C. Johnson, MDAstraZeneca招聘中难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) | 3b 级滤泡性淋巴瘤 | 难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤 | 侵袭性 B 细胞 NHL | 从头或转化的惰性 B 细胞淋巴瘤 | DLBCL，Nos 遗传亚型 | 富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 | EBV 阳性 DLBCL，编号 | 原发性纵隔 [胸腺] 大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) | 高级 B 细胞淋巴瘤，编号 | C-MYC/BCL6 双重打击高级别 B 细胞淋巴瘤 | C-MYC/BCL2 双重打击高级别 B 细胞淋巴瘤美国
-
Northwestern UniversityNational Cancer Institute (NCI)招聘中复发性原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤 | 难治性原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤 | 伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的复发性高级别 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的难治性高级 B 细胞淋巴瘤 | 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 复发性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 复发性转化 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性转化 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | EBV 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 高级 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 与慢性炎症相关的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 伴 IRF4... 及其他条件美国
Nuc 停产的临床试验
-
F-star Therapeutics, Inc.PRA Health Sciences终止乙型肝炎 | 乙型肝炎，慢性 | 乙肝病毒加拿大, 英国
-
Hoffmann-La Roche招聘中
-
ANRS, Emerging Infectious DiseasesEUCLID Clinical Trial Platform招聘中乙型肝炎，慢性法国, 德国, 意大利, 西班牙
-
The Christie NHS Foundation Trust完全的
-
NuCana plc终止胆道癌加拿大, 美国, 西班牙, 匈牙利, 大韩民国, 英国, 捷克语, 德国, 俄罗斯联邦, 澳大利亚, 法国, 台湾, 乌克兰, 意大利, 火鸡