HER3-DXd i brystkræft og NSCLC hjernemetastaser og fast tumor Leptomeningeal sygdom (TUXEDO-3)

GENERELLE INKLUSIONSKRITERIER (Patienter vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier):

1. Patienten skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Forventet levetid ≥ 6 uger.
4. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 2.
5. Patienten skal kunne tåle terapi.
6. Tilgængelighed og vilje til at levere den senest tilgængelige tumorvævsprøve (formalinfikseret paraffin-indlejret [FFPE], ingen cytologi/celleblok, ingen knogle/afkalket knogleprøve) af primær tumor eller ethvert metastatisk sted fra biopsi indsamlet efter sidste runde af forudgående behandling og ≤ 6 måneder før HER3-DXd, hvis muligt, til retrospektiv, eksplorativ biomarkørtestning. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er en nyligt opnået baselinebiopsi af en tilgængelig tumorlæsion påkrævet før start af undersøgelsesbehandling (medmindre det ikke er muligt på grund af utilgængelig tumorplacering eller sikkerhedsproblemer). Indsamling og/eller forsendelse af tumorvævsbiopsi før behandling til retrospektiv biomarkørtestning bør som minimum være påbegyndt behandling på tidspunktet for inklusion.
7. Ingen indikation for øjeblikkelig lokal terapi.

8. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion:

   1. Hæmatologisk (uden blodplade-, røde blodlegemetransfusion og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 7 dage før første undersøgelsesbehandlingsdosis): Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, blodpladetal ≥ 100,0 x 109/L og hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L).
   2. Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3 hos patienter med levermetastaser eller kendt historie om Gilberts sygdom); alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 gange ULN; aspartattransaminase (AST); alanintransaminase (ALT) ≤ 3 gange ULN (≤ 5 hos patienter med levermetastaser); international normaliseret ratio (INR) < 1,5.
   3. Nyre: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighedestimering for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale.

9. Patienter skal have modtaget mindst 1 tidligere systemisk behandling* i avanceret indstilling.

   • Tidligere systemiske behandlinger for kvalificerede patienter med BC er defineret som følger:

     • Patienter med triple-negativ brystkræft (TNBC) skal have modtaget mindst én linje tidligere systemisk behandling for fremskreden sygdom.
     • Patienter med luminal BC skal have modtaget mindst én linje ET og én linje CT i den avancerede indstilling.
     • Patienter med HER2-positiv BC skal have udviklet sig til mindst to tidligere behandlinger med HER2-målrettede behandlinger i den avancerede indstilling.

   • Tidligere systemiske behandlinger for kvalificerede patienter med anNSCLC er defineret som følger:

     • Patienter uden aktiverende driverændringer skal have modtaget mindst én tidligere systemisk standardbehandlingslinje for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
     • Patienter med aktiverende driverændringer skal have modtaget mindst én tidligere linje af en godkendt genotype-styret behandling.
     • Patienter med EGFR T790M-mutation, som modtog førstelinjebehandling med erlotinib, gefitinib, afatinib eller dacomitinib, skal have modtaget andenlinjebehandling med osimertinib og have dokumentation for radiologisk sygdomsprogression.

10. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0).

    Bemærk: Bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn.

11. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (skal afholde sig fra heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive præventionsmetoder eller to effektive præventionsmetoder, som defineret i protokollen, i behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling, alt efter hvad der er længst. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere at afstå fra at donere æg under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 7 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
12. For mandlige forsøgspersoner: at være kirurgisk sterile eller have accepteret ægte afholdenhed (skal afholde sig fra heteroseksuelt samleje) eller have kvindelige partnere, der er villige til at acceptere ægte afholdenhed eller bruge barriere præventionsforanstaltninger nævnt ovenfor under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal acceptere at afstå fra at donere sæd under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
13. Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgning.

SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 1 OG KOHORT 2 (patienter i kohorte 1 og 2 vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier):

1. Histologisk dokumenteret BC (kohorte 1) eller NSCLC af pladeepitel eller ikke-pladeepitel histologiske typer (kohorte 2).
2. Radiologisk dokumenteret metastatisk sygdom.
3. Nydiagnosticeret BM eller BM udvikler sig efter lokal behandling.
4. Målbar sygdom ifølge Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier, med mindst én målbar hjernelæsion på ≥10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket MRI.

SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 1 OG KOHORT 2 (patienter i kohorte 1 og 2 vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier):

1. Histologisk dokumenteret BC (kohorte 1) eller NSCLC af pladeepitel eller ikke-pladeepitel histologiske typer (kohorte 2).
2. Radiologisk dokumenteret metastatisk sygdom. 3. Nydiagnosticeret BM eller BM udvikler sig efter lokal behandling. 4. Målbar sygdom i henhold til Respons Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) kriterier, med mindst én målbar hjernelæsion på ≥10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket MRI.

SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 1 (Kohorte 1-patienter vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder følgende inklusionskriterium):

1. Lokalt bestemt HER2-status.

SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 3 (patienter i kohorte 3 vil kun blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier):

1. Histologisk dokumenteret solid tumor af enhver type.
2. Type I LMD, defineret ved positiv CSF-cytologi eller leptomeningeal biopsi, eller type II LMD, kun defineret af kliniske fund og neuroimaging, ifølge European Society for Molecular Oncology (ESMO) Standard Operating Procedures (SOP'er) for Clinical Practice Guideline (CPG) 2017 .
3. Nydiagnosticeret LMD eller LMD udvikler sig efter strålebehandling.

EXKLUSIONSKRITERIER (Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier):

1. Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
2. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
3. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inden for fem år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med lægemonitoren påkrævet.
4. Tidligere systemisk terapi med ethvert anti-HER3-rettet lægemiddel.
5. Kendt allergi eller overfølsomhed over for HER3-DXd eller nogen af ​​lægemiddelkomponenterne.
6. Strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrænset felt inden for syv dage før tilmelding til undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % af knoglemarven tidligere er blevet bestrålet.

7. Patienter med en aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion eller ledningsabnormiteter, herunder et af følgende:

   1. Ustabil angina pectoris eller dokumenteret myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
   2. Symptomatisk perikarditis.
   3. Dokumenteret kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV).
   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
   5. Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
   6. Andre hjertearytmier, der kræver pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
   7. Langt QT-syndrom (QTcF-interval > 450 ms).
8. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom). effusion etc.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (dvs. rheumatoid arthritis, Sjogrens syndrom, sarkoidose osv.) eller tidligere pneumonektomi.
9. Anamnese med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis eller har mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen.
12. Aktuel kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
13. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, der ikke er godt kontrolleret. Alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion, der er velkontrolleret: upåviselig viral RNA, CD4-positive cellers antal ≥ 350, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil i mindst 4 uger på den samme anti-HIV-medicin (hvilket betyder, at der ikke forventes yderligere ændringer i det tidsrum af antallet eller typen af ​​antiretrovirale lægemidler i kuren). Hvis en HIV-infektion opfylder ovenstående kriterier, anbefales overvågning af viral RNA-belastning og CD4-positive cellers antal.
14. Anamnese med et større kirurgisk indgreb (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 21 dage før randomisering, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
15. Anamnese med ukontrollerede anfald, CNS-lidelser eller alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og negativt påvirke compliance til at studere lægemidler eller forstyrre forsøgspersonens sikkerhed.

16. Patienter, der har behov for samtidig brug af kroniske systemiske (intravenøst ​​[IV] eller orale) kortikosteroider i doser højere end 8 mg dexamethason dagligt eller anden immunsuppressiv medicin undtagen til håndtering af uønskede hændelser (AE'er), herunder immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) for patienter, som modtog immunterapi i en tidligere linje; (inhalerede steroider eller intraartikulære steroidinjektioner er tilladt i denne undersøgelse).

    Bemærk: Brugen af ​​stabil kortikosteroidbehandling til patienter med hjernemetastaser kan diskuteres med Medical Monitor.

17. Patienter med kendt stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
18. Deltagere, der ikke er i stand til eller uvillige til at overholde kravene i protokollen efter investigatorens mening.