HER3-DXd nel carcinoma mammario e nelle metastasi cerebrali NSCLC e nella malattia leptomeningea del tumore solido (TUXEDO-3)

CRITERI GENERALI DI INCLUSIONE (I pazienti saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione):

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di iniziare procedure specifiche del protocollo.
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Aspettativa di vita ≥ 6 settimane.
4. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%, performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Il paziente deve essere in grado di tollerare la terapia.
6. Disponibilità e disponibilità a fornire il campione di tessuto tumorale disponibile più di recente (fissato in formalina e incluso in paraffina [FFPE], senza citologia/blocco cellulare, senza osso/campione osseo decalcificato) del tumore primario o di qualsiasi sito metastatico dalla biopsia raccolta dopo l'ultimo ciclo di trattamento precedente e ≤ 6 mesi prima di HER3-DXd, se possibile, per test esplorativi retrospettivi sui biomarcatori. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, è necessaria una nuova biopsia di base di una lesione tumorale accessibile prima dell'inizio del trattamento in studio (a meno che non sia possibile a causa della posizione inaccessibile del tumore o di problemi di sicurezza). La raccolta e/o la spedizione della biopsia del tessuto tumorale pre-trattamento per il test retrospettivo dei biomarcatori deve essere iniziata almeno al momento dell'inclusione.
7. Nessuna indicazione per terapia locale immediata.

8. Il paziente ha una funzionalità midollare, epatica e renale adeguata:

   1. Ematologici (senza supporto di piastrine, trasfusioni di globuli rossi e/o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio): Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100,0 x109/L ed emoglobina ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L).
   2. Epatico: albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 nei pazienti con metastasi epatiche o storia nota di malattia di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST); alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte ULN (≤ 5 nei pazienti con metastasi epatiche); rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5.
   3. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 basato sulla stima del tasso di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

9. I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 precedente linea di trattamento sistemico* nel setting avanzato.

   • I precedenti trattamenti sistemici per i pazienti idonei con BC sono definiti come segue:

     • I pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) devono aver ricevuto almeno una linea di precedente terapia sistemica per malattia avanzata.
     • I pazienti con BC luminale devono aver ricevuto almeno una linea di ET e una linea di CT in modalità avanzata.
     • I pazienti con BC HER2-positivo devono essere passati ad almeno due precedenti trattamenti con terapie mirate a HER2 in ambito avanzato.

   • I precedenti trattamenti sistemici per i pazienti idonei con NSCLC sono definiti come segue:

     • I pazienti che non attivano alterazioni del conducente devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica standard per malattia localmente avanzata o metastatica.
     • I pazienti con alterazioni attivanti del conducente devono aver ricevuto almeno una linea precedente di una terapia diretta al genotipo approvata.
     • I pazienti con mutazione EGFR T790M che hanno ricevuto un trattamento di prima linea con erlotinib, gefitinib, afatinib o dacomitinib devono aver ricevuto un trattamento di seconda linea con osimertinib e avere documentazione della progressione radiologica della malattia.

10. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dal National Cancer Institute (NCI) statunitense-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 (v.5.0).

    Nota: fatta eccezione per l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore.

11. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (devono astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo, durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, qualunque sia il più lungo. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e devono accettare di astenersi dal donare ovuli durante l'intero periodo di trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
12. Per i soggetti di sesso maschile: essere chirurgicamente sterili o aver acconsentito alla vera astinenza (devono astenersi da rapporti eterosessuali) o avere partner di sesso femminile disposti ad accettare la vera astinenza o utilizzare le misure contraccettive di barriera sopra menzionate durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultimo somministrazione del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare lo sperma durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
13. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.

CRITERIO DI INCLUSIONE SPECIFICO PER LA COORTE 1 E LA COORTE 2 (I pazienti della coorte 1 e della coorte 2 saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione):

1. BC documentato istologicamente (coorte 1) o NSCLC di tipo istologico squamoso o non squamoso (coorte 2).
2. Malattia metastatica documentata radiologicamente.
3. BM di nuova diagnosi o BM in progressione dopo il trattamento locale.
4. Malattia misurabile secondo i criteri Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM), con almeno una lesione cerebrale misurabile di ≥10 mm alla risonanza magnetica T1-pesata con gadolinio.

CRITERIO DI INCLUSIONE SPECIFICO PER LA COORTE 1 E LA COORTE 2 (I pazienti della coorte 1 e della coorte 2 saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione):

1. BC documentato istologicamente (coorte 1) o NSCLC di tipo istologico squamoso o non squamoso (coorte 2).
2. Malattia metastatica documentata radiologicamente. 3. BM di nuova diagnosi o BM in progressione dopo il trattamento locale. 4. Malattia misurabile secondo i criteri Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM), con almeno una lesione cerebrale misurabile di ≥10 mm alla risonanza magnetica T1-pesata con gadolinio.

CRITERIO DI INCLUSIONE SPECIFICO PER LA COORTE 1 (I pazienti della coorte 1 saranno inclusi nello studio solo se soddisfano il seguente criterio di inclusione):

1. Stato HER2 localmente determinato.

CRITERI DI INCLUSIONE SPECIFICI PER LA COORTE 3 (I pazienti della coorte 3 saranno inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione):

1. Tumore solido istologicamente documentato di qualsiasi tipo.
2. LMD di tipo I, definito da citologia del liquor positivo o biopsia leptomeningea, o LMD di tipo II, definito solo da risultati clinici e neuroimaging, secondo le procedure operative standard (SOP) per le linee guida per la pratica clinica (CPG) 2017 della Società europea di oncologia molecolare (ESMO) .
3. LMD di nuova diagnosi o LMD in progressione dopo la radioterapia.

CRITERI DI ESCLUSIONE (I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri):

1. Attuale partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
2. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
3. - I pazienti hanno un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro cinque anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva è necessaria la discussione con il Medical Monitor.
4. Precedente terapia sistemica con qualsiasi farmaco diretto anti-HER3.
5. Allergia o ipersensibilità nota a HER3-DXd o a uno qualsiasi dei componenti del farmaco.
6. Radioterapia o radioterapia palliativa a campo limitato entro sette giorni prima dell'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1 e/o da cui ≥ 25% del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.

7. Pazienti con una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca o anomalie della conduzione, inclusa una delle seguenti:

   1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio documentato entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
   2. Pericardite sintomatica.
   3. Insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF) (classe III-IV della New York Heart Association [NYHA]).
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione multigated di acquisizione (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
   5. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
   6. Altre aritmie cardiache che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
   7. Sindrome del QT lungo (intervallo QTcF > 450 ms).
8. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. versamento ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) o precedente pneumonectomia.
9. Storia di malattia polmonare interstiziale non infettiva (ILD)/polmonite che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
10. Donne in gravidanza o in allattamento.
11. Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio.
12. Infezione corrente nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi centrali dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test del DNA dell'HBV negativo). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
13. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota che non è ben controllata. Tutti i seguenti criteri sono richiesti per definire un'infezione da HIV ben controllata: RNA virale non rilevabile, conta delle cellule CD4-positive ≥ 350, nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 4 settimane con gli stessi farmaci anti-HIV (il che significa che non sono previste ulteriori modifiche in quel periodo al numero o al tipo di farmaci antiretrovirali nel regime). Se un'infezione da HIV soddisfa i criteri di cui sopra, si raccomanda il monitoraggio della carica di RNA virale e della conta delle cellule CD4 positive.
14. - Storia di una procedura chirurgica maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 21 giorni prima della randomizzazione, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
15. - Storia di convulsioni incontrollate, disturbi del SNC o disabilità psichiatrica preesistente grave e/o instabile giudicate dallo sperimentatore clinicamente significative e che incidono negativamente sulla compliance ai farmaci in studio o che interferiscono con la sicurezza del soggetto.

16. Pazienti che richiedono l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (per via endovenosa [IV] o orali) a dosi superiori a 8 mg di desametasone al giorno o altri farmaci immunosoppressori ad eccezione della gestione degli eventi avversi (AE), inclusi gli eventi avversi immuno-correlati (irAE) per i pazienti che ha ricevuto l'immunoterapia in una linea precedente; (In questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni intrarticolari di steroidi).

    Nota: l'uso di una terapia stabile con corticosteroidi nei pazienti con metastasi cerebrali può essere discusso con il Medical Monitor.

17. Pazienti con noto abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
18. - Partecipanti che non sono in grado o non vogliono rispettare i requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.