HER3-DXd u rakoviny prsu a mozkových metastáz NSCLC a leptomeningeální choroby solidního nádoru (TUXEDO-3)

OBECNÁ KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ (Pacienti budou zařazeni do studie, pouze pokud splní všechna následující kritéria pro zařazení):

1. Pacient musí být schopen porozumět účelu studie a mít podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF) před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Očekávaná délka života ≥ 6 týdnů.
4. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkonnostní status (PS) ≤ 2.
5. Pacient musí být schopen tolerovat terapii.
6. Dostupnost a ochota poskytnout nejnovější dostupný vzorek nádorové tkáně (v parafínu fixovaný ve formalínu [FFPE], bez cytologie/bloku buněk, bez vzorku kosti/odvápněné kosti) primárního nádoru nebo jakéhokoli metastatického místa z biopsie odebrané po posledním kole předchozí léčbu a ≤ 6 měsíců před HER3-DXd, pokud je to možné, pro retrospektivní explorativní testování biomarkerů. Pokud archivní tkáň není k dispozici, je před zahájením studijní léčby vyžadována nově získaná základní biopsie přístupné nádorové léze (pokud to není možné z důvodu nepřístupné lokalizace nádoru nebo bezpečnostních obav). Odběr a/nebo odeslání biopsie nádorové tkáně před léčbou pro retrospektivní testování biomarkerů by mělo být přinejmenším zahájením léčby v době zařazení.
7. Žádná indikace k okamžité lokální terapii.

8. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin:

   1. Hematologické (bez krevních destiček, transfuze červených krvinek a/nebo podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 7 dnů před první dávkou studijní léčby): Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l).
   2. Jaterní: Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl; celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (≤ 3 u pacientů s jaterními metastázami nebo u pacientů s Gilbertovou chorobou v anamnéze); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransaminázu (AST); alanintransamináza (ALT) ≤ 3krát ULN (≤ 5 u pacientů s jaterními metastázami); mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5.
   3. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

9. Pacienti musí podstoupit alespoň 1 předchozí linii systémové léčby* v pokročilém nastavení.

   • Předchozí systémová léčba u vhodných pacientů s BC je definována takto:

     • Pacientky s triple-negativním karcinomem prsu (TNBC) musí podstoupit alespoň jednu linii předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění.
     • Pacienti s luminálním BC musí podstoupit alespoň jeden řádek ET a jeden řádek CT v pokročilém nastavení.
     • Pacienti s HER2-pozitivním BC musí projít alespoň dvěma předchozími léčbami s terapiemi cílenými na HER2 v pokročilém nastavení.

   • Předchozí systémové léčby pro způsobilé pacienty s aNSCLC jsou definovány takto:

     • Pacienti bez aktivace změn ovladače musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii standardní systémové péče pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.
     • Pacienti s aktivačními změnami ovladače musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii schválené terapie zaměřené na genotyp.
     • Pacienti s mutací EGFR T790M, kteří dostávali první linii léčby erlotinibem, gefitinibem, afatinibem nebo dacomitinibem, musí podstoupit léčbu druhé linie osimertinibem a mít dokumentaci radiologické progrese onemocnění.

10. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno Národním institutem pro rakovinu USA (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 (v.5.0).

    Poznámka: S výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta.

11. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas se zachováním abstinence (musí se zdržet heterosexuálního styku) nebo používání vysoce účinných antikoncepčních metod nebo dvou účinných antikoncepčních metod, jak je definováno v protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby, podle toho, co je delší. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby a musí souhlasit s tím, že se zdrží darování vajíček během celého období léčby studiem a po dobu 7 měsíců po posledním podání studovaného léku.
12. Pro mužské subjekty: být chirurgicky sterilní nebo souhlasit se skutečnou abstinencí (musí se zdržet heterosexuálního styku) nebo mít partnerky ochotné souhlasit se skutečnou abstinencí nebo používat bariérová antikoncepční opatření uvedená výše během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední podání studovaného léku. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po posledním podání studovaného léku.
13. Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.

SPECIFICKÉ KRITÉRIUM ZAŘAZENÍ PRO KOHORU 1 A KOHORU 2 (Pacienti z kohorty 1 a kohorty 2 budou zařazeni do studie pouze v případě, že splní všechna následující kritéria pro zařazení):

1. Histologicky dokumentovaný BC (skupina 1) nebo NSCLC skvamózních nebo neskvamózních histologických typů (kohorta 2).
2. Radiologicky doložené metastatické onemocnění.
3. Nově diagnostikovaná BM nebo BM progredující po lokální léčbě.
4. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologických mozkových metastázách (RANO-BM), s alespoň jednou měřitelnou mozkovou lézí ≥10 mm na T1 vážené, gadoliniem zesílené MRI.

SPECIFICKÉ KRITÉRIUM ZAŘAZENÍ PRO KOHORU 1 A KOHORU 2 (Pacienti z kohorty 1 a kohorty 2 budou zařazeni do studie pouze v případě, že splní všechna následující kritéria pro zařazení):

1. Histologicky dokumentovaný BC (skupina 1) nebo NSCLC skvamózních nebo neskvamózních histologických typů (kohorta 2).
2. Radiologicky doložené metastatické onemocnění. 3. Nově diagnostikovaná BM nebo BM progredující po lokální léčbě. 4. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi v neuro-onkologických mozkových metastázách (RANO-BM), s alespoň jednou měřitelnou mozkovou lézí ≥10 mm na T1 vážené, gadoliniem zesílené MRI.

SPECIFICKÉ KRITÉRIUM ZAŘAZENÍ PRO KOHORU 1 (Pacienti z kohorty 1 budou zařazeni do studie pouze v případě, že splní následující kritérium pro zařazení):

1. Lokálně stanovený stav HER2.

SPECIFICKÁ KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ PRO KOHORU 3 (Pacienti z kohorty 3 budou zařazeni do studie pouze v případě, že splňují všechna následující kritéria pro zařazení):

1. Histologicky dokumentovaný solidní nádor jakéhokoli typu.
2. LMD typu I, definovaná pozitivní cytologií CSF nebo leptomeningeální biopsií, nebo LMD typu II, definovaná pouze klinickými nálezy a neurozobrazením, podle standardních operačních postupů (SOP) Evropské společnosti pro molekulární onkologii (ESMO) pro klinickou praxi Guideline (CPG) 2017 .
3. Nově diagnostikovaná LMD nebo LMD progredující po radioterapii.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní některé z následujících kritérií):

1. Aktuální účast v další terapeutické klinické studii.
2. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
3. Pacientky mají souběžnou malignitu nebo malignitu do pěti let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy I. stadia. U jiných druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem.
4. Předchozí systémová léčba jakýmkoli lékem zaměřeným proti HER3.
5. Známá alergie nebo přecitlivělost na HER3-DXd nebo na kteroukoli složku léčiva.
6. Radioterapie nebo paliativní radioterapie s omezeným polem během sedmi dnů před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezhojili z toxicit souvisejících s radioterapií na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo u kterých bylo dříve ozářeno ≥ 25 % kostní dřeně.

7. Pacienti s aktivním srdečním onemocněním nebo s anamnézou srdeční dysfunkce nebo převodních abnormalit včetně některého z následujících:

   1. Nestabilní angina pectoris nebo dokumentovaný infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
   2. Symptomatická perikarditida.
   3. Dokumentované městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] třída III-IV).
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
   5. Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
   6. Jiné srdeční arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
   7. Syndrom dlouhého QT (interval QTcF > 450 ms).
8. Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s plicním postižením (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie.
9. Neinfekční intersticiální plicní nemoc (ILD)/pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo podezření na ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení.
12. Současná známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAg] a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována. K definování infekce HIV, která je dobře kontrolována, jsou vyžadována všechna následující kritéria: nedetekovatelná virová RNA, počet CD4-pozitivních buněk ≥ 350, žádná oportunní infekce definující AIDS v minulosti během posledních 12 měsíců a stabilní po dobu nejméně 4 týdnů na stejných lécích proti HIV (to znamená, že v tomto období se neočekávají žádné další změny v počtu nebo typu antiretrovirových léků v režimu). Pokud HIV infekce splňuje výše uvedená kritéria, doporučuje se monitorování virové RNA zátěže a počtu CD4-pozitivních buněk.
14. Anamnéza velkého chirurgického zákroku (definovaného jako vyžadujícího celkovou anestezii) nebo významného traumatického poranění během 21 dnů před randomizací nebo pacientů, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace.
15. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch CNS nebo vážného a/nebo nestabilního preexistujícího psychiatrického postižení, které výzkumník posoudil jako klinicky významné a nepříznivě ovlivňující dodržování studovaných léků nebo narušující bezpečnost subjektu.

16. Pacienti vyžadující současné užívání chronických systémových (intravenózně [IV] nebo perorálně) kortikosteroidů v dávkách vyšších než 8 mg dexametazonu denně nebo jiných imunosupresivních léků s výjimkou zvládání nežádoucích účinků (AE), včetně imunitně souvisejících nežádoucích účinků (irAEs) u pacientů, kteří podstoupila imunoterapii v předchozí linii; (v této studii jsou povoleny inhalační steroidy nebo intraartikulární injekce steroidů).

    Poznámka: Použití stabilní terapie kortikosteroidy u pacientů s mozkovými metastázami lze projednat s Medical Monitor.

17. Pacienti se známým zneužíváním návykových látek nebo jinými zdravotními stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
18. Účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou schopni nebo ochotni splnit požadavky protokolu.