乳がん、NSCLC 脳転移、固形腫瘍軟髄膜疾患における HER3-DXd (TUXEDO-3)

一般的な包含基準 (患者は、以下の包含基準をすべて満たす場合にのみ研究に含まれます):

1. 患者は、特定のプロトコル手順を開始する前に、研究の目的を理解し、書面によるインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名することができなければなりません。
2. ICF署名時の年齢は18歳以上。
3. 平均余命は6週間以上。
4. Karnofsky パフォーマンス ステータス (KPS) ≥70%、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス (PS) ≤ 2。
5. 患者は治療に耐えることができなければなりません。
6. 原発腫瘍または最終ラウンド後に採取された生検からの転移部位の、最も最近入手可能な腫瘍組織サンプル（ホルマリン固定パラフィン包埋［FFPE］、細胞診/細胞ブロックなし、骨/脱灰骨サンプルなし）の入手可能性と提供の意欲可能であれば、遡及的探索的バイオマーカー検査のため、治療前かつ HER3-DXd 前 6 か月以内。 アーカイブ組織が利用できない場合は、研究治療の開始前に、アクセス可能な腫瘍病変のベースライン生検を新たに取得する必要があります（アクセスできない腫瘍の位置または安全性の懸念により不可能な場合を除く）。 遡及的バイオマーカー検査のための治療前の腫瘍組織生検の収集および/または出荷は、少なくとも含めた時点で治療を開始する必要があります。
7. 即時の局所治療の適応はない。

8. 患者は適切な骨髄、肝臓、腎臓の機能を持っています。

   1. 血液学的検査（最初の治験治療投与前7日以内に血小板、赤血球輸血、および/または顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）：白血球（WBC）数 > 3.0 x 109/L、絶対好中球数（ANC）≧ 1.5 x 109/L、血小板数 ≥ 100.0 x109/L、およびヘモグロビン ≥ 10.0 g/dL (≥ 6.2 mmol/L)。
   2. 肝臓: 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL。総ビリルビンが正常値の上限（ULN）の1.5倍以下（肝転移のある患者またはギルバート病の既往歴がある患者では3以下）。アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ ULN の 2.5 倍。アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST);アラニントランスアミナーゼ（ALT）がULNの3倍以下（肝転移のある患者では5倍以下）。国際正規化比率 (INR) < 1.5。
   3. 腎臓: 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN またはクレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min/1.73 m2は、クレアチニンレベルが施設の正常値を超える患者のコッククロフト・ゴート糸球体濾過率の推定に基づいています。

9. 患者は、先進的な設定で少なくとも 1 種類の全身治療* を受けている必要があります。

   • 適格な BC 患者に対する以前の全身治療は次のように定義されます。

     • トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者は、進行性疾患に対して少なくとも 1 種類の全身療法を事前に受けていなければなりません。
     • 内腔型 BC の患者は、少なくとも 1 ラインの ET と 1 ラインの CT を高度な設定で受けている必要があります。
     • HER2 陽性 BC 患者は、先進的な設定で HER2 標的療法による少なくとも 2 回の治療を受けている必要があります。

   • 適格な aNSCLC 患者に対する以前の全身治療は次のように定義されます。

     • ドライバー変更を有効化していない患者は、局所進行性または転移性疾患に対する標準治療の全身療法を少なくとも 1 回以上受けている必要があります。
     • 活性化ドライバー変化を有する患者は、承認された遺伝子型指向療法を少なくとも 1 回以上受けている必要があります。
     • エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、またはダコミチニブによる一次治療を受けたEGFR T790M変異を有する患者は、オシメルチニブによる二次治療を受けており、放射線学的疾患の進行の記録が必要です。

10. 米国国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 (v.5.0) によって決定された、以前の抗がん療法によるすべての急性毒性影響のグレード ≤ 1 への解決。

    注: 研究者の裁量により、患者に対する安全リスクとはみなされない脱毛症またはその他の毒性を除きます。

11. 妊娠の可能性のある女性：治療期間中および最後の投与後少なくとも7か月間、禁欲を続ける（異性間性交を控える必要がある）、またはプロトコールに定義されている非常に効果的な避妊法、または2つの効果的な避妊法を使用することに同意する。研究治療のいずれか長い方。 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前 14 日以内に血清妊娠検査が陰性でなければならず、治験治療期間全体および治験薬の最後の投与後 7 か月間卵子提供を控えることに同意しなければなりません。
12. 男性被験者の場合：外科的に不妊であるか、真の禁欲に同意している（異性性交を控えなければならない）、または真の禁欲に同意するか、研究治療期間全体および最後の投与後4か月間、上記のバリア避妊手段を使用する女性パートナーがいる研究薬の投与。 男性患者は、治験治療期間全体および治験薬の最後の投与後4か月間、精子の提供を控えることに同意しなければならない。
13. 患者は治療と経過観察のためにアクセスできる必要があります。

コホート 1 およびコホート 2 の具体的な包含基準 (コホート 1 およびコホート 2 の患者は、以下の包含基準をすべて満たす場合にのみ研究に含まれます):

1. 組織学的に記録されたBC（コホート1）または扁平上皮または非扁平上皮組織型のNSCLC（コホート2）。
2. 放射線学的に転移性疾患が証明されている。
3. 新たにBMと診断された場合、または局所治療後に進行しているBM。
4. T1強調ガドリニウム増強MRIで10mm以上の測定可能な脳病変が少なくとも1つある、神経腫瘍学脳転移反応評価（RANO-BM）基準に従って測定可能な疾患。

コホート 1 およびコホート 2 の具体的な包含基準 (コホート 1 およびコホート 2 の患者は、以下の包含基準をすべて満たす場合にのみ研究に含まれます):

1. 組織学的に記録されたBC（コホート1）または扁平上皮または非扁平上皮組織型のNSCLC（コホート2）。
2. 放射線学的に転移性疾患が証明されている。 3. 新たにBMと診断された場合、または局所治療後にBMが進行している場合。 4. T1強調ガドリニウム増強MRIで10mm以上の測定可能な脳病変が少なくとも1つある、神経腫瘍学脳転移反応評価（RANO-BM）基準に従って測定可能な疾患。

コホート 1 の特定の包含基準 (コホート 1 の患者は、以下の包含基準を満たす場合にのみ研究に含まれます):

1. 局所的に決定された HER2 ステータス。

コホート 3 の具体的な包含基準 (コホート 3 の患者は、以下の包含基準をすべて満たす場合にのみ研究に含まれます):

1. 組織学的に記録されたあらゆる種類の固形腫瘍。
2. 欧州分子腫瘍学会 (ESMO) の臨床実践ガイドライン (CPG) 2017 の標準手術手順 (SOP) に従って、CSF 細胞診または軟膜生検陽性によって定義される I 型 LMD、または臨床所見および神経画像のみによって定義される II 型 LMD 。
3. 新たにLMDと診断された、または放射線治療後に進行したLMD。

除外基準 (以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外されます):

1. 現在、別の治療臨床試験に参加しています。
2. -治験薬の開始前14日以内に承認されたまたは治験中のがん治療法による治療。
3. 患者は、子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、またはステージ I の子宮癌を除き、悪性腫瘍を併発している、または研究登録後 5 年以内に悪性腫瘍を患っている。 再発リスクが低いと考えられるその他のがんについては、医療モニターとの協議が必要です。
4. 抗HER3指向性薬剤による以前の全身療法。
5. HER3-DXdまたは薬物成分のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
6. -治験登録前7日以内に放射線療法または限定照射野緩和放射線療法を受けた患者、または放射線療法関連の毒性からベースラインまたはグレード1以下まで回復していない患者、および/または骨髄の25％以上が以前に放射線照射を受けた患者。

7. 以下のいずれかを含む、活動性の心疾患、または心機能不全または伝導異常の病歴のある患者：

   1. -治験参加前6か月以内に不安定狭心症または心筋梗塞の記録がある。
   2. 症候性心膜炎。
   3. うっ血性心不全 (CHF) が記録されている (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III-IV)。
   4. マルチゲート収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) によって測定された左心室駆出率 (LVEF) < 50%。
   5. 良性心室性期外収縮を除く心室性不整脈。
   6. ペースメーカーを必要とする、または薬で制御できないその他の心臓不整脈。
   7. QT延長症候群（QTcF間隔＞450ミリ秒）。
8. 潜在的な肺疾患（すなわち、研究登録後3か月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患[COPD]、拘束性肺疾患、胸膜疾患など）を含むがこれらに限定されない、併発性肺疾患に起因する臨床的に重度の肺疾患胸水など）、肺に関与する自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症疾患（すなわち、関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、または肺切除術の既往。
9. -ステロイドを必要とした非感染性間質性肺疾患（ILD）/肺炎の病歴、現在ILD/肺炎を患っている、またはスクリーニング時の画像によって除外できないILD/肺炎の疑いがある。
10. 妊娠中または授乳中の女性。
11. 研究者の判断により、患者の安全な研究への参加と完了を妨げる重篤な病状または臨床検査の異常。
12. 現在知られているB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の感染。 過去にHBV感染した患者、またはHBV感染が回復した患者（B型肝炎表面抗体[HBsAg]検査が陰性、B型肝炎コア抗体[HBcAb]検査が陽性で、HBV DNA検査も陰性であると定義される）が対象となる。 HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性の場合にのみ適格となります。
13. 十分に制御されていない既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。 十分に制御されている HIV 感染症を定義するには、次の基準がすべて必要です: ウイルス RNA が検出されない、CD4 陽性細胞数 ≥ 350、過去 12 か月以内にエイズを定義する日和見感染症の病歴がない、少なくとも 4 年間安定している同じ抗HIV薬を数週間服用します（つまり、その期間内に、レジメン内の抗レトロウイルス薬の数や種類にさらなる変更が予想されることはありません）。 HIV 感染が上記の基準を満たしている場合は、ウイルス RNA 量と CD4 陽性細胞数をモニタリングすることが推奨されます。
14. -ランダム化前21日以内に大規模な外科的処置（全身麻酔が必要と定義される）または重大な外傷の病歴、または大規模な手術の副作用から回復していない患者。
15. -制御不能な発作、CNS障害、または臨床的に重大であり、治験薬のコンプライアンスに悪影響を与える、または被験者の安全性を妨げると研究者によって判断された重度および/または不安定な既存の精神障害の病歴。

16. -1日あたりデキサメタゾン8 mgを超える用量の慢性全身性（静脈内[IV]または経口）コルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬の併用を必要とする患者。ただし、以下の患者に対する免疫関連有害事象（irAE）を含む有害事象（AE）の管理を除く。以前のラインで免疫療法を受けている。 （この研究では、吸入ステロイドまたは関節内ステロイド注射が許可されています）。

    注: 脳転移のある患者に対する安定したコルチコステロイド療法の使用については、医療モニターと相談することができます。

17. 既知の薬物乱用または臨床的に重大な心臓または心理的状態などの他の病状を有しており、研究者の意見では、被験者の臨床研究への参加または臨床研究結果の評価を妨げる可能性がある患者。
18. 研究者の意見において、プロトコールの要件に従うことができない、または従う気がない参加者。