HER3-DXd w raku piersi i przerzutach do mózgu NSCLC oraz chorobie opon mózgowo-rdzeniowych guza litego (TUXEDO-3)

OGÓLNE KRYTERIA WŁĄCZENIA (Pacjenci zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria włączenia):

1. Pacjent musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać formularz świadomej zgody (ICF) na piśmie przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Oczekiwana długość życia ≥ 6 tygodni.
4. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70%, stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Pacjent musi być w stanie tolerować terapię.
6. Dostępność i chęć dostarczenia ostatniej dostępnej próbki tkanki guza (utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie [FFPE], bez cytologii/bloku komórkowego, bez próbki kości/odwapnionej kości) guza pierwotnego lub dowolnego miejsca przerzutowego z biopsji pobranej po ostatniej rundzie przed leczeniem i ≤ 6 miesięcy przed HER3-DXd, jeśli to możliwe, w celu retrospektywnego eksploracyjnego badania biomarkerów. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wymagana jest nowo uzyskana wyjściowa biopsja dostępnej zmiany nowotworowej (chyba że nie jest to możliwe z powodu niedostępnej lokalizacji guza lub względów bezpieczeństwa). Pobieranie i/lub wysyłanie biopsji tkanki guza przed leczeniem do retrospektywnego badania biomarkerów powinno być co najmniej początkiem leczenia w momencie włączenia.
7. Brak wskazań do natychmiastowej terapii miejscowej.

8. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek:

   1. Hematologiczne (bez płytek krwi, transfuzji krwinek czerwonych i/lub czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 7 dni przed pierwszą badaną dawką terapeutyczną): liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100,0 x 109/l i stężenie hemoglobiny ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l).
   2. wątroba: albuminy w surowicy ≥ 2,5 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤ 3 u pacjentów z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta w wywiadzie); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 razy GGN; transaminaza asparaginianowa (AST); transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 razy GGN (≤ 5 u pacjentów z przerzutami do wątroby); międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5.
   3. Nerki: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.

9. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 1 linię leczenia systemowego* w leczeniu zaawansowanym.

   • Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe kwalifikujących się pacjentów z BC definiuje się w następujący sposób:

     • Pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia systemowego z powodu zaawansowanej choroby.
     • Pacjenci z luminalnym BC muszą otrzymać co najmniej jedną linię ET i jedną linię CT w zaawansowanym ustawieniu.
     • Pacjenci z HER2-dodatnim BC muszą przejść co najmniej dwie wcześniejsze terapie ukierunkowane na HER2 w zaawansowanym stadium.

   • Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe kwalifikujących się pacjentów z aNSCLC definiuje się w następujący sposób:

     • Pacjenci bez aktywujących zmian w sterowniku musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię standardowej terapii ogólnoustrojowej w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami.
     • Pacjenci z aktywującymi zmianami kierowcy musieli otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię zatwierdzonej terapii ukierunkowanej na genotyp.
     • Pacjenci z mutacją EGFR T790M, którzy otrzymali leczenie pierwszego rzutu erlotynibem, gefitynibem, afatynibem lub dakomitynibem, musieli otrzymać leczenie drugiego rzutu ozymertynibem i posiadać dokumentację radiologiczną progresji choroby.

10. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, zgodnie z oceną Amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 (v.5.0).

    Uwaga: Z wyjątkiem łysienia lub innych działań toksycznych, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.

11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (obowiązek powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji określonych w protokole w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych przez cały okres leczenia badanego leku i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
12. W przypadku pacjentów płci męskiej: poddanie się chirurgicznej bezpłodności lub zgoda na prawdziwą abstynencję (obowiązek powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych) lub posiadanie partnerek wyrażających zgodę na prawdziwą abstynencję lub stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych wymienionych powyżej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 4 miesiące po ostatnim podanie badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
13. Pacjent musi być dostępny do leczenia i obserwacji.

SZCZEGÓLNE KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHORT 1 I KOHORT 2 (Pacjenci z kohorty 1 i kohorty 2 zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria włączenia):

1. Histologicznie udokumentowany BC (kohorta 1) lub NSCLC płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego typu histologicznego (kohorta 2).
2. Choroba przerzutowa udokumentowana radiologicznie.
3. Nowo rozpoznany BM lub postępujący BM po leczeniu miejscowym.
4. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neuro-onkologii w zakresie przerzutów do mózgu (RANO-BM), z co najmniej jedną mierzalną zmianą w mózgu ≥10 mm w obrazie T1-zależnym MRI wzmocnionym gadolinem.

SZCZEGÓLNE KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHORT 1 I KOHORT 2 (Pacjenci z kohorty 1 i kohorty 2 zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria włączenia):

1. Histologicznie udokumentowany BC (kohorta 1) lub NSCLC płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego typu histologicznego (kohorta 2).
2. Choroba przerzutowa udokumentowana radiologicznie. 3. Nowo rozpoznany BM lub postępujący BM po leczeniu miejscowym. 4. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neuro-onkologii w zakresie przerzutów do mózgu (RANO-BM), z co najmniej jedną mierzalną zmianą w mózgu o wielkości ≥10 mm w obrazie T1-zależnym MRI wzmocnionym gadolinem.

SZCZEGÓLNE KRYTERIUM WŁĄCZENIA DLA KOHOTY 1 (Pacjenci z Kohorty 1 zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią następujące kryterium włączenia):

1. Lokalnie określony status HER2.

SZCZEGÓLNE KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHOTY 3 (Pacjenci z kohorty 3 zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria włączenia):

1. Histologicznie udokumentowany guz lity dowolnego typu.
2. LMD typu I, zdefiniowana na podstawie pozytywnej cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego lub biopsji opon mózgowo-rdzeniowych, lub LMD typu II, zdefiniowana wyłącznie na podstawie wyników badań klinicznych i neuroobrazowania, zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP) Europejskiego Towarzystwa Onkologii Molekularnej (ESMO) dla wytycznych dotyczących praktyki klinicznej (CPG) 2017 .
3. Nowo zdiagnozowana LMD lub postępująca LMD po radioterapii.

KRYTERIA WYKLUCZENIA (Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów):

1. Aktualny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
2. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
3. Pacjenci mają współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I. W przypadku innych nowotworów uznanych za obarczone niskim ryzykiem nawrotu wymagana jest dyskusja z monitorem medycznym.
4. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa jakimkolwiek lekiem skierowanym przeciwko HER3.
5. Znana alergia lub nadwrażliwość na HER3-DXd lub którykolwiek ze składników leku.
6. Radioterapia lub radioterapia paliatywna o ograniczonym polu w ciągu siedmiu dni przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których ≥ 25% szpiku kostnego zostało wcześniej napromieniowane.

7. Pacjenci z czynną chorobą serca lub dysfunkcją serca lub zaburzeniami przewodzenia w wywiadzie, w tym:

   1. Niestabilna dławica piersiowa lub udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   2. Objawowe zapalenie osierdzia.
   3. Udokumentowana zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa III-IV według New York Heart Association [NYHA]).
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
   5. Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
   6. Inne zaburzenia rytmu serca wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami.
   7. Zespół długiego QT (odstęp QTcF > 450 ms).
8. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające z współistniejących chorób płuc, w tym między innymi wszelkich podstawowych chorób płuc (tj. zatorowości płucnej w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężkiej astmy, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP], restrykcyjnej choroby płuc, wysięk itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.) lub przebyta pneumonektomia.
9. Historia niezakaźnej śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc, które wymagały sterydów, obecne ILD/zapalenie płuc lub podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza wykluczają bezpieczny udział pacjenta w badaniu i jego ukończenie.
12. Obecnie znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu HBV DNA). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), które nie jest dobrze kontrolowane. Do zdefiniowania zakażenia wirusem HIV, które jest dobrze kontrolowane, wymagane jest spełnienie wszystkich następujących kryteriów: niewykrywalne wirusowe RNA, liczba komórek CD4-dodatnich ≥ 350, brak historii zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stabilność przez co najmniej 4 tygodni na tych samych lekach przeciw HIV (co oznacza, że ​​w tym czasie nie spodziewa się dalszych zmian w liczbie lub rodzaju leków przeciwretrowirusowych w schemacie). Jeśli zakażenie wirusem HIV spełnia powyższe kryteria, zaleca się monitorowanie miana wirusowego RNA i liczby komórek CD4-dodatnich.
14. Historia poważnego zabiegu chirurgicznego (zdefiniowanego jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub istotnego urazu w ciągu 21 dni przed randomizacją lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji.
15. Historia niekontrolowanych napadów padaczkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego lub poważnej i/lub niestabilnej wcześniej istniejącej niepełnosprawności psychicznej, ocenionej przez badacza jako klinicznie istotna i niekorzystnie wpływająca na przestrzeganie zaleceń dotyczących badanych leków lub zakłócająca bezpieczeństwo uczestnika.

16. Pacjenci wymagający jednoczesnego przewlekłego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (dożylnie [IV] lub doustnie) w dawkach większych niż 8 mg deksametazonu na dobę lub innych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem leczenia zdarzeń niepożądanych (AE), w tym zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) u pacjentów, u których otrzymał immunoterapię w poprzedniej linii; (w tym badaniu dozwolone są sterydy wziewne lub dostawowe zastrzyki sterydowe).

    Uwaga: Zastosowanie stabilnej terapii kortykosteroidami u pacjentów z przerzutami do mózgu można omówić z Monitorem Medycznym.

17. Pacjenci ze znanym nadużywaniem substancji lub innymi schorzeniami, takimi jak istotne klinicznie choroby serca lub choroby psychiczne, które zdaniem badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
18. Uczestnicy, którzy w opinii badacza nie są w stanie lub nie chcą spełnić wymagań protokołu.