HER3-DXd bei Brustkrebs und NSCLC-Hirnmetastasen sowie leptomeningealen Erkrankungen bei soliden Tumoren (TUXEDO-3)

ALLGEMEINE EINSCHLUSSKRITERIEN (Patienten werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen):

1. Der Patient muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn spezifischer Protokollverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet zu haben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
3. Lebenserwartung ≥ 6 Wochen.
4. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥70 %, Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Der Patient muss die Therapie vertragen können.
6. Verfügbarkeit und Bereitschaft zur Bereitstellung der aktuellsten verfügbaren Tumorgewebeprobe (formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes [FFPE], keine Zytologie/Zellblockade, kein Knochen/entkalkte Knochenprobe) des Primärtumors oder einer Metastasenstelle aus einer nach der letzten Runde entnommenen Biopsie vorherige Behandlung und ≤ 6 Monate vor HER3-DXd, wenn möglich, für retrospektive explorative Biomarkertests. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, ist vor Beginn der Studienbehandlung eine neu gewonnene Basisbiopsie einer zugänglichen Tumorläsion erforderlich (es sei denn, dies ist aufgrund unzugänglicher Tumorlokalisation oder Sicherheitsbedenken nicht möglich). Die Entnahme und/oder der Versand einer Tumorgewebebiopsie vor der Behandlung für retrospektive Biomarkertests sollte mindestens zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Behandlung eingeleitet werden.
7. Keine Indikation für eine sofortige lokale Therapie.

8. Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:

   1. Hämatologisch (ohne Blutplättchen, Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung): Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/L und Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/L).
   2. Leber: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 bei Patienten mit Lebermetastasen oder bekannter Vorgeschichte von Morbus Gilbert); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache ULN; Aspartattransaminase (AST); Alanintransaminase (ALT) ≤ 3-faches ULN (≤ 5 bei Patienten mit Lebermetastasen); International Normalized Ratio (INR) < 1,5.
   3. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

9. Die Patienten müssen zuvor mindestens eine systemische Behandlungslinie* im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben.

   • Vorherige systemische Behandlungen für geeignete Patienten mit BC sind wie folgt definiert:

     • Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) müssen zuvor mindestens eine systemische Therapielinie gegen eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben.
     • Patienten mit luminalem BC müssen im fortgeschrittenen Stadium mindestens eine ET- und eine CT-Zeile erhalten haben.
     • Patienten mit HER2-positivem BC müssen im fortgeschrittenen Stadium mindestens zwei vorherige Behandlungen mit HER2-zielgerichteten Therapien erhalten haben.

   • Vorherige systemische Behandlungen für geeignete Patienten mit aNSCLC sind wie folgt definiert:

     • Patienten ohne aktivierende Treiberänderungen müssen zuvor mindestens eine systemische Standardtherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben.
     • Patienten mit aktivierenden Treiberveränderungen müssen zuvor mindestens eine Linie einer zugelassenen genotypgesteuerten Therapie erhalten haben.
     • Patienten mit EGFR-T790M-Mutation, die eine Erstlinienbehandlung mit Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Dacomitinib erhielten, müssen eine Zweitlinienbehandlung mit Osimertinib erhalten haben und über eine Dokumentation des radiologischen Krankheitsverlaufs verfügen.

10. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v.5.0) des US National Cancer Institute (NCI).

    Hinweis: Mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.

11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder hochwirksame Verhütungsmethoden oder zwei wirksame Verhütungsmethoden, wie im Protokoll definiert, anzuwenden der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden.
12. Für männliche Probanden: chirurgisch unfruchtbar sein oder einer echten Abstinenz zugestimmt haben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr muss unterlassen werden) oder Partnerinnen haben, die bereit sind, einer echten Abstinenz zuzustimmen oder die oben genannten Barriere-Verhütungsmaßnahmen während der gesamten Studienbehandlungsdauer und für 4 Monate nach der letzten anzuwenden Verabreichung des Studienmedikaments. Männliche Patienten müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Samenzellen zu spenden.
13. Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein.

SPEZIFISCHES EINSCHLUSSKRITERIUM FÜR KOHORTE 1 UND KOHORTE 2 (Patienten aus Kohorte 1 und Kohorte 2 werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen):

1. Histologisch dokumentierter BC (Kohorte 1) oder NSCLC von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-Plattenepithelkarzinomen (Kohorte 2).
2. Radiologisch dokumentierte metastatische Erkrankung.
3. Neu diagnostizierter BM oder BM, der nach lokaler Behandlung fortschreitet.
4. Messbare Krankheit gemäß den Kriterien von Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) mit mindestens einer messbaren Hirnläsion von ≥ 10 mm im T1-gewichteten, Gadolinium-verstärkten MRT.

SPEZIFISCHES EINSCHLUSSKRITERIUM FÜR KOHORTE 1 UND KOHORTE 2 (Patienten aus Kohorte 1 und Kohorte 2 werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen):

1. Histologisch dokumentierter BC (Kohorte 1) oder NSCLC von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-Plattenepithelkarzinomen (Kohorte 2).
2. Radiologisch dokumentierte metastatische Erkrankung. 3. Neu diagnostizierter BM oder BM, der nach lokaler Behandlung fortschreitet. 4. Messbare Krankheit gemäß den RANO-BM-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) mit mindestens einer messbaren Hirnläsion von ≥ 10 mm im T1-gewichteten, Gadolinium-verstärkten MRT.

SPEZIFISCHES EINSCHLUSSKRITERIUM FÜR KOHORTE 1 (Patienten der Kohorte 1 werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie das folgende Einschlusskriterium erfüllen):

1. Lokal bestimmter HER2-Status.

SPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE 3 (Patienten der Kohorte 3 werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen):

1. Histologisch dokumentierter solider Tumor jeglicher Art.
2. LMD vom Typ I, definiert durch positive Liquorzytologie oder leptomeningeale Biopsie, oder LMD vom Typ II, definiert nur durch klinische Befunde und Neuroimaging, gemäß den Standard Operating Procedures (SOPs) der European Society for Molecular Oncology (ESMO) für die Clinical Practice Guideline (CPG) 2017 .
3. Neu diagnostizierte LMD oder LMD, die nach Strahlentherapie fortschreitet.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen):

1. Aktuelle Teilnahme an einer weiteren therapeutischen klinischen Studie.
2. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
3. Patienten haben innerhalb von fünf Jahren nach Studieneinschluss eine gleichzeitige bösartige Erkrankung oder eine bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, von denen angenommen wird, dass sie ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten haben, ist ein Gespräch mit dem Medical Monitor erforderlich.
4. Vorherige systemische Therapie mit einem gegen HER3 gerichteten Medikament.
5. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen HER3-DXd oder einen der Arzneimittelbestandteile.
6. Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von sieben Tagen vor Studieneinschluss oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks zuvor bestrahlt wurden.

7. Patienten mit einer aktiven Herzerkrankung oder einer Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen oder Erregungsleitungsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
   2. Symptomatische Perikarditis.
   3. Dokumentierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse III-IV).
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
   5. Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen.
   6. Andere Herzrhythmusstörungen, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können.
   7. Long-QT-Syndrom (QTcF-Intervall > 450 ms).
8. Klinisch schwere Lungenschädigung aufgrund interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleura). Erguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) oder eine vorherige Pneumonektomie.
9. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder Verdacht auf ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt.
12. Derzeit bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als ein negativer Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAg] und ein positiver Test auf Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale RNA, CD4-positive Zellzahl ≥ 350, keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate und Stabilität für mindestens 4 Monate Wochen lang die gleichen Anti-HIV-Medikamente einnehmen (was bedeutet, dass in dieser Zeit keine weiteren Änderungen an der Anzahl oder Art der antiretroviralen Medikamente in der Behandlung zu erwarten sind). Wenn eine HIV-Infektion die oben genannten Kriterien erfüllt, wird eine Überwachung der viralen RNA-Last und der Anzahl CD4-positiver Zellen empfohlen.
14. Vorgeschichte eines größeren chirurgischen Eingriffs (definiert als Erfordernis einer Vollnarkose) oder einer erheblichen traumatischen Verletzung innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben.
15. Vorgeschichte unkontrollierter Anfälle, ZNS-Störungen oder schwerer und/oder instabiler vorbestehender psychiatrischer Behinderungen, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam beurteilt werden und die Einhaltung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.

16. Patienten, die die gleichzeitige Anwendung chronischer systemischer (intravenös [iv] oder oral) Kortikosteroide in Dosen von mehr als 8 mg Dexamethason pro Tag oder anderer immunsuppressiver Medikamente benötigen, mit Ausnahme der Behandlung unerwünschter Ereignisse (UE), einschließlich immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (irAE) für Patienten, die dies tun eine Immuntherapie in einer früheren Linie erhalten haben; (Inhalative Steroide oder intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie zulässig).

    Hinweis: Der Einsatz einer stabilen Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit Hirnmetastasen kann mit dem Medical Monitor besprochen werden.

17. Patienten mit bekanntem Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch bedeutsamen Herz- oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
18. Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten.