METFORMIN TIL ATRIEFIBRILLATION (MAFT)

• Undersøgelsestype: Interventionelt, placebokontrolleret klinisk forsøg.
• Terapeutisk område: Kardiologi, arytmi.
• Formål: Behandling.
• Formål: Hvorvidt genanvendelse af metformin til behandling af atrieflimren vil være effektivt til at reducere patienters indlæggelse, alvorlige alvorlige kardiovaskulære hændelser og ikke-kræftdød.
• Opgave: Parallel.
• Tildeling: Randomiseret.
• Maskering: Pragmatisk, Open-Label.
• Varighed: 12 måneders opfølgning.
• Begrundelse: Atrieflimren (AF) er den mest almindelige hjertearytmi [1], hvor forkamrene trækker sig sammen hurtigt og uregelmæssigt, og sammentrækningen af ​​forkamrene og ventriklerne ikke længere er koordineret. Nuværende retningslinjer for behandling af AF anbefaler medicin for at undgå blodpropper og slagtilfælde, kontrollere hjertefrekvensen og genoprette sinusrytmen. De tilgængelige behandlinger viser imidlertid begrænset effektivitet og kan have bivirkninger forbundet med øget morbiditet og dødelighed [2], hvilket understreger et presserende behov for nye eller genbrugte behandlinger. Lal og kolleger [3] rapporterede en integrativ tilgang, der kombinerer transkriptomi, iPSC'er og epidemiologisk evidens for at identificere og genbruge metformin, en primær førstelinjemedicin til behandling af type 2-diabetes, som en effektiv risikoreducer for atrieflimren. Interessant nok øger metformin levetiden i laboratoriemodeller for hvirvelløse dyr og hvirveldyr [4], og lignende genudtryksbaserede lægemiddel-genformålsundersøgelser rettet mod ældning identificerede blandt andet metformin som et middel til lang levetid [5]. Diabetes og AF er begge aldersrelaterede og ofte komorbide tilstande. Metformin bliver testet i Targeting Aging with Metformin (TAME)-forsøget [6] for at udvikle effektive næste generations lægemidler til at øge sundheden og levetiden. Derudover synes metformin at være forbundet med en lavere risiko for atrieflimren og ventrikulære arytmier sammenlignet med en anden anti-diabetisk lægemiddelkategori, som er sulfonylurinstoffer [7]. Metformins potentielle antiarytmiske rolle hos patienter med AF kan skyldes virkningerne af metformin på at forhindre den strukturelle og elektriske ombygning af venstre atrium via svækkende intracellulære reaktive oxygenarter, aktivere 5' adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase, forbedre calciumhomeostase, at dæmpe inflammation, øge connexin-43 gap junction-ekspression og genoprette strømmen af ​​calciumaktiverede kaliumkanaler med lille konduktans [8]. På trods af de solide prækliniske, integrerende og retrospektive analyser er effekten af ​​metformin på patienter med AF vedrørende morbiditet og mortalitet ikke fastlagt ved hjælp af et perspektivisk, randomiseret, kontrolleret forsøg.
• Inklusionskriterier: Alder over 20 år og under 65 år, villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesprocedurer og diagnosticeret ved atrieflimren (først opdaget, paroxysmal, vedvarende, langvarig vedvarende eller permanent).
• Eksklusionskriterier: Kritisk syge patienter, der er indlagt på intensivafdeling, fremskreden kongestiv hjertesvigt, levercellesvigt, kronisk nyresygdom med eGFR <45 ml/min/1,73 m², diabetisk ketoacidose med eller uden koma, samtidig behandling med kulsyreanhydrasehæmmere, septikæmi, shock, hypoxi, dehydrering, bloddyskrasier, graviditet, amning, kroniske muskelsygdomme, akutte traumer eller forbrændinger inden for 2 uger, og historie med allergi over for det implementerede stoffer.

• Metoder: 770 indskrevne AF-patienter, som er kandidater til metforminbehandling i henhold til undersøgelseskriterierne på præsentationstidspunktet, vil gennemgå følgende på tidspunktet for indskrivningen og under de to-månedlige opfølgninger:

  • Generel og lokal hjerteundersøgelse.
  • CBC.
  • Kemipanel inklusive KFT'er, LFT'er.
  • Serumelektrolytniveauer.
  • Hvileflade 12 leder EKG.
  • Baseline ekkokardiografi.

• Interventioner:

  • Lægemiddel: metformin 850 mg orale tabletter. Ordineret: En gang daglig PO med måltider og 200 ml vand. Dosis kan optitreres til 1500-2000 mg fordelt 8-12 timer hver gang med måltider hos indrullerede diabetespatienter som monoterapi eller kombineret med sulfonylurinstof.

Andet navn: Glucophage.

• Lægemiddel: Placebo orale tabletter. Ordineret: En gang daglig PO med måltider og 200 ml vand. Andet navn: Placebo

  - Studiearme:

• Metformingruppen (MG): 385 patienter vil modtage metformin orale tabletter ud over standardrate/rytmekontrolstrategi og antikoagulering.
• Placebokontrolgruppen (PCG): 385 patienter vil modtage placebo orale tabletter som kontrolgruppe ud over standardrate/rytmekontrolstrategi og antikoagulering.

Slutpunkter:

• Det primære endepunkt er hospitalsindlæggelse på grund af en episodisk AF eller en AF med en hurtig eller langsom ventrikulær respons (i tilfælde af permanent AF).
• Det sekundære endepunkt er en sammensætning af ikke-dødelige alvorlige kardiovaskulære bivirkninger eller ikke-kræftdød.

De ikke-dødelige alvorlige kardiovaskulære bivirkninger omfatter:

• Indlæggelse på grund af hjertesvigt.
• Ikke-dødelig myokardieinfarkt.
• Ikke-dødelig slagtilfælde.

• Hospitalsindlæggelse på grund af ustabil angina.

  • Sikkerhed: Med hensyn til sikkerhed vil en sammensætning af metformin-bivirkninger omfattende GIT-symptomer, hypoglykæmi og laktatacidose blive overvejet.

• Etik: Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med menneskelige undersøgelsesudvalgs regulativer fra forfatternes institutioner og COPE-retningslinjer, herunder patientens samtykke efter behov.
• Konkurrerende interesser: Forfatterne vil erklære ethvert kommercielt eller økonomisk forhold, der kan opfattes som en potentiel interessekonflikt.