METFORMIN FOR atrieflimmer (MAFT)

• Type studie: Intervensjonell, placebokontrollert klinisk studie.
• Terapeutisk område: Kardiologi, arytmi.
• Formål: Behandling.
• Mål: Hvorvidt gjenbruk av metformin for behandling av atrieflimmer vil være effektivt for å redusere pasienters sykehusinnleggelse, alvorlige alvorlige kardiovaskulære hendelser og ikke-kreftdød.
• Oppgave: Parallell.
• Tildeling: Randomisert.
• Maskering: Pragmatisk, Open-Label.
• Varighet: 12 måneders oppfølging.
• Begrunnelse: Atrieflimmer (AF) er den vanligste hjertearytmien [1], der atriene trekker seg sammen raskt og uregelmessig og sammentrekningen av atria og ventriklene ikke lenger er koordinert. Gjeldende retningslinjer for behandling av AF anbefaler medisiner for å unngå blodpropp og hjerneslag, kontrollere hjertefrekvensen og gjenopprette sinusrytmen. Imidlertid viser de tilgjengelige behandlingene begrenset effektivitet og kan ha bivirkninger assosiert med økt sykelighet og dødelighet [2], noe som understreker et presserende behov for nye eller gjenbrukte behandlinger. Lal og kolleger [3] rapporterte en integrativ tilnærming som kombinerer transkriptomikk, iPSC-er og epidemiologisk bevis for å identifisere og gjenbruke metformin, en hovedlinjemedisin for behandling av type 2-diabetes, som en effektiv risikoreduksjon for atrieflimmer. Interessant nok øker metformin levetiden i laboratoriemodeller for virvelløse dyr og virveldyr [4], og lignende genuttrykksbaserte medikament-repurposing-studier rettet mot aldring identifiserte blant annet metformin som et middel for lang levetid [5]. Diabetes og AF er begge aldersassosierte og ofte komorbide tilstander. Metformin blir testet i Targeting Aging with Metformin (TAME)-studien [6] for å utvikle effektive neste generasjons medisiner for å øke helsen og levetiden. I tillegg ser metformin ut til å være assosiert med en lavere risiko for atrieflimmer og ventrikkelarytmier sammenlignet med en annen antidiabetisk medikamentkategori som er sulfonylurea [7]. Den potensielle antiarytmiske rollen til metformin hos pasienter med AF kan skyldes effekten av metformin på å forhindre den strukturelle og elektriske ombyggingen av venstre atrium via svekkede intracellulære reaktive oksygenarter, aktivere 5' adenosinmonofosfataktivert proteinkinase, forbedre kalsiumhomeostase, demping av betennelse, økende uttrykk for connexin-43 gap junction og gjenoppretting av kalsiumaktiverte kaliumkanaler med liten konduktans [8]. Til tross for solide prekliniske, integrative og retrospektive analyser, er effekten av metformin på pasienter med AF angående sykelighet og dødelighet ikke fastslått ved bruk av en perspektivisk, randomisert, kontrollert studie.
• Inklusjonskriterier: Alder over 20 år og mindre enn 65 år, villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før utføring av studieprosedyrer, og diagnostisert ved atrieflimmer (først oppdaget, paroksysmal, vedvarende, langvarig vedvarende eller permanent).
• Eksklusjonskriterier: Kritisk syke pasienter som er innlagt på intensivavdeling, avansert kongestiv hjertesvikt, levercellesvikt, kronisk nyresykdom med eGFR <45 ml/min/1,73 m², diabetisk ketoacidose med eller uten koma, samtidig behandling med karboanhydrasehemmere, septikemi, sjokk, hypoksi, dehydrering, bloddyskrasier, graviditet, amming, kroniske muskelsykdommer, akutte traumer eller brannskader innen 2 uker, og historie med allergi mot det implementerte narkotika.

• Metoder: 770 påmeldte AF-pasienter som er kandidater for metforminbehandling i henhold til studiekriteriene på presentasjonstidspunktet, vil gjennomgå følgende ved påmelding og under de tomånedlige oppfølgingene:

  • Generell og lokal hjerteundersøkelse.
  • CBC.
  • Kjemipanel inkludert KFT-er, LFT-er.
  • Serumelektrolytternivåer.
  • Hvileflate 12 leder EKG.
  • Baseline ekkokardiografi.

• Intervensjoner:

  • Legemiddel: metformin 850 mg orale tabletter. Foreskrevet: En gang daglig PO med måltider og 200 ml vann. Dosen kan titreres opp til 1500-2000 mg fordelt hver 8-12 timer med måltider hos innrullerte diabetespasienter som monoterapi eller kombinert med sulfonylurea.

Annet navn: Glucophage.

• Legemiddel: Placebo orale tabletter. Foreskrevet: En gang daglig PO med måltider og 200 ml vann. Annet navn: Placebo

  - Studiearmer:

• Metformingruppen (MG): 385 pasienter vil motta metformin orale tabletter i tillegg til standard rate/rytmekontrollstrategi og antikoagulasjon.
• Placebokontrollgruppen (PCG): 385 pasienter vil motta placebo orale tabletter som kontrollgruppe i tillegg til standard rate/rytmekontrollstrategi og antikoagulasjon.

Endepunkter:

• Det primære endepunktet er sykehusinnleggelse på grunn av en episodisk AF eller en AF med rask eller langsom ventrikulær respons (ved permanent AF).
• Det sekundære endepunktet er en sammensetning av ikke-dødelige alvorlige kardiovaskulære bivirkninger eller ikke-kreftdød.

De ikke-dødelige alvorlige kardiovaskulære bivirkningene inkluderer:

• Sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt.
• Ikke-dødelig hjerteinfarkt.
• Ikke-dødelig hjerneslag.

• Sykehusinnleggelse på grunn av ustabil angina.

  • Sikkerhet: Når det gjelder sikkerhet, vil en sammensetning av metformin-bivirkninger som omfatter GIT-symptomer, hypoglykemi og laktacidose bli vurdert.

• Etikk: Studien vil bli utført i samsvar med humanstudiekomiteenes forskrifter fra forfatternes institusjoner og COPE-retningslinjer, inkludert pasientsamtykke etter behov.
• Konkurrerende interesser: Forfatterne vil erklære eventuelle kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.