Fondazione Genomic SARS-CoV-2-undersøgelse (COVID-19) (FOGS)

Lombardiet-regionen i det nordlige Italien er nu midt i et udbrud af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), den virus, der forårsager coronavirus sygdom 2019 (COVID-19). COVID-19-epidemisituationen behøver kun lidt introduktion og repræsenterer en global verdensomspændende nødsituation med hastigt stigende dødelighed i Europa og USA. Der akkumuleres beviser for, at størstedelen af ​​individer inficeret med SARS-CoV-2 er asymptomatiske og hovedkilden til virusspredning 3, og at en betydelig del af disse har aktiv viral replikation 4,5. Ydermere er sygdomsadfærd variabel, idet størstedelen af ​​patienterne kun oplever milde symptomer eller slet ingen symptomer. Nogle patienter udvikler alvorlig lungepåvirkning med aggressiv og omfattende inflammatorisk ødelæggelse af lungeparenkym og associerede inflammatoriske reaktioner og superinfektioner, der driver store fraktioner af den COVID-19-relaterede dødelighed. Hvad der præcist driver denne udvikling af alvorlig lungesygdom er stadig ukendt, men alderdom, fedme, diabetes og andre følgesygdomme øger risikoen, mens den rolle, som specifik medicin spiller, stadig er usikker. Variation i virusgenetik og patientimmunologi er sandsynligvis også involveret. Med hensyn til sidstnævnte punkt antager vi, at værtsgenetik kan spille en rolle i at bestemme udviklingen af ​​alvorlig lungesygdom ved SARS-CoV-2-infektion. Genom-wide association studies (GWAS) er blevet anvendt til at dechifrere den genetiske disposition i tusindvis af sygdomstræk, siden studiets design blev opfundet i 2005. De påviste genetiske signaler varierer fra meget stærke effekter, der kan påvises hos nogle få hundrede individer, til meget svage effekter, der kræver kohorter på titusinder til påvisning. I 2020 er undersøgelsesdesignet nu et robust, hyldevare, let at udføre industristandard screeningsværktøj for genetisk disposition, endda tilgængeligt gennem "forbrugergenetik" online-baserede virksomheder. Undersøgelsesdesignet er enkelt: test for genetiske varianter i hele genomet (enkelt nukleotidpolymorfismer, SNP'er) ved hjælp af SNP-mikroarrays, sammenligner deres frekvenser hos patienter versus kontroller (eller på tværs af andre variabler). For især inflammatoriske fænotyper har GWAS vist sig at være et effektivt værktøj, der afgrænser hundredvis af følsomhedsloci under mange tilstande, hvoraf nogle har givet ny og overraskende sygdomsindsigt. GWAS tjener to formål. Vigtigst af alt gør de det muligt at bestemme biologiske faktorer, der er involveret i sygdomsudvikling, og dermed potentielt vejlede lægemiddeludvikling og terapi. Dette ville være særligt relevant under den nuværende COVID-19-nødsituation, hvor hundredvis af forsøg er begyndt, og der er et presserende behov for at prioritere veludførte samarbejdsundersøgelser baseret på robuste patofysiologiske data. For det andet, og stadig mere populære, giver de mulighed for beregning af en "polygen risikoscore" for at forudsige sygdomsudvikling. Begge aspekter ser ud til at være afgørende for at afklare for COVID-19 lungesygdom: (a) er der genetiske signaturer, der tyder på, hvilke biologiske mekanismer der er involveret, der kan foreslå relevante terapeutiske tilgange, og (b) kan vi forudsige dem, der er i risiko (eller dem med meget lav risiko) )?