O Estudo Genômico SARS-CoV-2 da Fondazione (COVID-19) (FOGS)

A região da Lombardia, no norte da Itália, está agora no meio de um surto de síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), o vírus que causa a doença coronavírus 2019 (COVID-19). A situação epidémica da COVID-19 necessita de pouca introdução e representa uma emergência global a nível mundial, com as taxas de mortalidade a aumentar rapidamente na Europa e nos EUA. Acumulam-se evidências de que a maioria dos indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 são assintomáticos e constituem a principal fonte de propagação viral 3, e que uma fração considerável destes tem replicação viral ativa 4,5. Além disso, o comportamento da doença é variável, com a maioria dos pacientes apresentando apenas sintomas leves ou nenhum sintoma. Alguns pacientes desenvolvem afecção pulmonar grave, com destruição inflamatória agressiva e extensa do parênquima pulmonar e respostas inflamatórias e superinfecções associadas, gerando grandes frações da mortalidade relacionada à COVID-19. O que exatamente impulsiona este desenvolvimento de doenças pulmonares graves permanece desconhecido, mas a idade avançada, a obesidade, a diabetes e outras co-morbilidades aumentam o risco, enquanto o papel desempenhado por medicamentos específicos ainda é incerto. Variações na genética do vírus e na imunologia do paciente também estão provavelmente envolvidas. Quanto a este último ponto, levantamos a hipótese de que a genética do hospedeiro pode desempenhar um papel na determinação do desenvolvimento de doença pulmonar grave na infecção por SARS-CoV-2. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) foram aplicados para decifrar a predisposição genética em milhares de características de doenças desde que o desenho do estudo foi inventado em 2005. Os sinais genéticos detectados variam desde efeitos muito fortes que podem ser detectados em algumas centenas de indivíduos, até efeitos muito fracos que requerem coortes de dezenas de milhares para serem detectados. Em 2020, o desenho do estudo é agora uma ferramenta de triagem robusta, pronta para uso e fácil de executar, padrão da indústria para predisposição genética, disponível até mesmo por meio de empresas on-line de “genética do consumidor”. O desenho do estudo é simples: testar variantes genéticas em todo o genoma (polimorfismos de nucleotídeo único, SNPs) usando microarranjos de SNP, comparando suas frequências em pacientes versus controles (ou entre outras variáveis). Para fenótipos inflamatórios em particular, o GWAS provou ser uma ferramenta eficiente, delineando centenas de loci de suscetibilidade em muitas condições, algumas das quais forneceram insights novos e surpreendentes sobre doenças. Os GWAS têm dois propósitos. Mais importante ainda, permitem determinar os factores biológicos envolvidos no desenvolvimento da doença, orientando assim potencialmente o desenvolvimento de medicamentos e a terapia. Isto seria particularmente relevante durante a atual emergência da COVID-19, quando centenas de ensaios foram iniciados e há uma necessidade urgente de dar prioridade a estudos colaborativos bem conduzidos, baseados em dados fisiopatológicos robustos. Em segundo lugar, e cada vez mais populares, permitem o cálculo de uma “pontuação de risco poligénico” para prever o desenvolvimento da doença. Ambos os aspectos parecem cruciais para esclarecer a doença pulmonar por COVID-19: (a) existem assinaturas genéticas que sugerem quais mecanismos biológicos estão envolvidos que podem sugerir abordagens terapêuticas relevantes, e (b) podemos prever aqueles em risco (ou aqueles com risco muito baixo )?