Cadonilimab (AK104) kombineret med kemoterapi og Bevacizumab som førstelinjebehandling for RAS muteret eller højresidet metastatisk MSS kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Kunne forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring, som skal underskrives, før de udpegede forskningsprocedurer, der kræves for undersøgelsen, udføres.
2. Alder på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF) er ≥ 18 år og ≤ 75 år gammel, både mænd og kvinder.
3. Eastern Cancer Collaborative Organisation (ECOG) har en fysisk konditionsscore på 0 eller 1.
4. Den forventede overlevelsesperiode er ≥ 3 måneder.
5. Tilbagevendende eller uhelbredelig metastatisk kolorektal adenokarcinom bekræftet af histopatologi.(UICC/AJCC kolorektalt TNM-stadiesystem (8. udgave 2017))
6. Genetisk testning afslørede RAS-mutationer (inklusive KRAS og NRAS) eller primære steder placeret i højre halvdel af tyktarmen (inklusive blindtarmen, stigende tyktarm og proksimal 2/3 tværgående tyktarm).
7. Modtog ikke systemisk behandling for tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
8. I henhold til RECIST v1.1-standarden er der mindst én målbar tumorlæsion. Accepter at levere arkiverede eller frisk opnåede tumorvævsprøver (formalinfikserede paraffinindlejrede [FFPE]-vævsvoksblokke eller mindst 5 ufarvede tumorvævssnitprøver) for at bekræfte PD-L1-ekspression.
9. Tidsintervallet mellem afslutningen af ​​adjuverende behandling var >12 måneder.

10. At have en god organfunktion:

    1. Blodrutineundersøgelse (ingen blodkomponenter eller cellevækstfaktorer blev brugt til at understøtte behandlingen inden for de første 7 dage efter randomisering):

       • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
       • Blodpladeantal ≥ 100 × 10^9/L;
       • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.

    2. Nyre:

       Kreatinin<1,5 × ULN, eller kreatininclearance rate * (CrCl) beregnet værdi ≥ 50mL/min;

       *Cockcroft Fault-formlen vil blive brugt til at beregne CrCl: CrCL (mL/min)={(140 år) × Kropsvægt (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Blandt dem: F=1 for mænd og F=0,85 for kvinder; SCr = serum kreatinin. Urinprotein<2+ eller 24-timers urinproteinkvantificering<1,0g.

    3. Lever:

       Serum total bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; ASAT og ALT ≤ 2,5 × ULN (AST og ALT ≤ 5 for forsøgspersoner med levermetastaser) × ULN, men ikke ledsaget af forhøjet bilirubin);

    4. Koagulationsfunktion:

       International standardiseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN

    5. Skjoldbruskkirtelfunktion: skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; Hvis unormalt, bør T3 og T4 niveauer undersøges, og normale niveauer kan vælges

11. Kvindelige forsøgspersoner med fertilitet skal gennemgå en serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første medicinering, og resultatet skal være negativt. Hvis en kvindelig forsøgsperson med fertilitet engagerer sig i seksuel aktivitet med en usteriliseret mandlig partner, skal forsøgspersonen anvende en acceptabel præventionsmetode fra screening og skal acceptere at fortsætte med at bruge præventionsmetoden i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; Periodisk afholdenhed og sikker periodeprævention er uacceptable præventionsmetoder. Hvorvidt man skal stoppe prævention efter dette tidspunkt, bør diskuteres med forskere.

    1. Kvinder med fertilitet henviser til dem, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. bilateral æggelederligation, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi) eller dem, der ikke har gennemgået overgangsalderen (defineret som dem, der har ophørt menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternative medicinske årsager, og hvis serum follikelstimulerende hormonniveauer ligger inden for laboratoriereferencen række postmenopausale kvinder);
    2. En effektiv præventionsmetode refererer til en præventionsmetode med en lav fejlrate (såsom mindre end 1 % om året) under kontinuerlig og korrekt brug. Ikke alle præventionsmetoder er effektive. Ud over barriereprævention kan kvindelige forsøgspersoner med fertilitet også bruge hormonel prævention (såsom p-piller), prævention med intrauterin enhed osv. for at sikre, at graviditet ikke opstår.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere modtaget behandling med PD-1 monoklonalt antistof, PD-L1 monoklonalt antistof eller CTLA-4 monoklonalt antistof.
2. Tumorvævet viste sig at være dMMR eller MSI-H
3. Modtog palliativ lokal behandling inden for de første 2 uger efter randomisering; Modtog systemisk ikke-specifik immunmodulerende terapi (såsom interleukin, interferon, thymosin osv.) inden for de første 2 uger efter randomisering; I de første 2 ugers randomisering modtog de kinesisk urtemedicin eller traditionel kinesisk patentmedicin og simple præparater med antitumorindikationer.
4. Deltager i øjeblikket i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt, ikke-interventionelt klinisk studie eller en opfølgningsperiode på et interventionsstudie.
5. Havde eller var i øjeblikket til stede med andre maligniteter inden for de første 3 år af randomisering. Følgende tilstande kan inkluderes: helbredt livmoderhalskræft in situ, ikke-melanom hudkræft og overfladiske blæretumorer [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (cancer in situ) og T1 (tumorinfiltrerende basalmembran)].
6. Har aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, rygmarvskompression eller leptomeningeale sygdomme. Dog tillades deltagere, der opfylder følgende krav og har målbare læsioner uden for centralnervesystemet, at blive indskrevet: asymptomatiske efter behandling, billedologisk stabile i mindst 4 uger før start af studiebehandling (hvis der ikke er nye eller udvidede hjernemetastaser) ), og har stoppet systemisk behandling med glukokortikoid og antikonvulsiv medicin i mindst 2 uger.
7. Har kliniske symptomer på pleural effusion, perikardiel effusion eller pleural/ascites, der kræver hyppig dræning (≥ én gang om måneden).

8. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systematisk behandling inden for de første 2 år efter randomisering, eller autoimmune sygdomme, som forskeren vurderer, kan gentage sig eller planlægge behandling. Bortset fra følgende:

   1. Hudsygdomme, der ikke kræver systematisk behandling (såsom vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem);
   2. Hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyroiditis kræver kun stabile doser af hormonsubstitutionsterapi;
   3. Type I-diabetes, der kun kræver en stabil dosis insulinerstatningsterapi;
   4. Astma hos børn er fuldstændig lindret, og der kræves ingen indgriben i voksenalderen;
   5. Forskere har fastslået, at sygdommen ikke vil genopstå uden eksterne udløsende faktorer.

9. Enhver af følgende kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme eller risikofaktorer:

   1. Myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, akut eller vedvarende myokardieiskæmi, symptomatisk hjertesvigt (grad 2 eller derover ifølge New York Heart Association funktionelle klassifikation), symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi eller enhver arteriel tromboemboli-hændelse. inden for de første 6 måneder efter randomisering.
   2. En historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller anden alvorlig tromboemboli inden for de første 3 måneder efter randomisering.
   3. Har større karsygdomme såsom aortaaneurisme, aortadissektionsaneurisme, indvendig halspulsårestenose, der kan bringe liv i fare eller kræve operation inden for 6 måneder.
   4. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter standard antihypertensiv behandling)
   5. Tidligere historie med myokarditis og kardiomyopati.
   6. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF)<50%.
10. Toksicitet, der ikke er blevet lindret af tidligere antitumorbehandling, er defineret som manglende tilbagegang til National Cancer Institute Adverse Event General Terminology Standard ((NCICTCAE v5.0) niveau 0 eller 1, eller det niveau, der er specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne , bortset fra hårtab/pigmentering, ≥ Niveau 2 perifer nervesygdom).
11. Tilstedeværelsen af ​​interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs lungebetændelse er kendt, og sygdommen er i øjeblikket symptomatisk eller kræver tidligere systemisk glukokortikoidbehandling. Forskere har fastslået, at det kan påvirke toksicitetsvurderingen eller håndteringen i forbindelse med undersøgelsesbehandlingen.
12. Der er kendt aktiv lungetuberkulose. Personer, der mistænkes for aktiv lungetuberkulose, skal gennemgå røntgenundersøgelse af thorax, sputumundersøgelse og eliminering gennem kliniske symptomer og tegn.
13. Modtog systemisk anti-infektionsbehandling (eksklusive antiviral behandling for hepatitis B eller C) inden for de første 2 uger efter randomisering.
14. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
15. Billeddiagnostik (CT eller MR) viser, at tumoren har invaderet de store blodkar eller ikke er tydeligt afgrænset fra blodkarrene.
16. Har klinisk aktiv divertikulitis, abdominal absces og gastrointestinal obstruktion, uhelede sår, sår eller frakturer.
17. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller blødningstendenser inden for den første måned efter randomisering, såsom gastrointestinal blødning, aktiv hæmoptyse eller blødning, koagulationssygdom, tager warfarin, aspirin eller andre trombocythæmmende lægemidler (undtagen vedligeholdelsesdoser: aspirin ≤100 mg/dag, clopidogrel ≤ 75 mg/dag), eller uanset sværhedsgraden, forsøgspersoner med tegn på blødning eller sygehistorie, som investigator har fastslået, er ikke egnede til tilmelding.
18. Modtog større kirurgisk behandling, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade (undtagen nålebiopsi eller gastroenteroskopisk vævsbiopsi) inden for de første 28 dage efter randomisering.
19. Personer med en kendt historie med immundefekt eller HIV-test positiv, kendt aktiv syfilisinfektion.

20. Forsøgspersoner, der kræver systemisk behandling med glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for de første 14 dage efter randomisering. Bortset fra følgende:

    1. Hvis der ikke er nogen aktiv autoimmun sygdom, er det tilladt at bruge inhalerede, oftalmiske eller topiske kortikosteroider eller andre kortikosteroider med en dosis ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    2. Doseringen af ​​systemiske glukokortikoider i fysiologiske doser er ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre glukokortikoider.
    3. Glukokortikoider anvendes som forbehandling til infusionsrelaterede reaktioner eller allergiske reaktioner (såsom medicin før CT-undersøgelse).
21. For ubehandlede aktive hepatitis B-personer (HBsAg-positiv og HBV-DNA mere end 1000 kopier/ml [200IU/ml] eller højere end den nedre detektionsgrænse), er patienter med hepatitis B forpligtet til at modtage antihepatitis B-virusbehandling under undersøgelsesbehandlingen periode; Aktive hepatitis C-personer (med positive HCV-antistoffer og HCV-RNA-niveauer over detektionsgrænsen).
22. Modtog levende vaccine inden for 30 dage før randomisering, eller planlagde at modtage levende vaccine i undersøgelsesperioden.
23. Personer, som har en kendt historie med allergiske eller overfølsomme reaktioner over for Cadonilimab, bevacizumab, capecitabin, oxaliplatin eller nogen af ​​deres komponenter. En historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer er kendt.
24. Efter investigators vurdering er der en samtidig sygdom, som i alvorlig grad bringer forsøgspersonernes sikkerhed i fare eller forstyrrer gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller forsøgspersoner, der af andre årsager ikke var egnede til inklusion.