Kadonilimabi (AK104) yhdistettynä kemoterapiaan ja bevasitsumabiin ensilinjan hoitona RAS-mutaation tai oikeanpuoleisen metastaattisen MSS-kolorektaalisyövän hoidossa

Sisällön kriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen, joka tulee allekirjoittaa ennen tutkimukseen vaadittavien määrättyjen tutkimustoimenpiteiden suorittamista.
2. Ilmoitettu suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä ikä on ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta vanha, sekä mies että nainen.
3. Itäisen syövän yhteistyöjärjestön (ECOG) fyysinen kuntopiste on 0 tai 1.
4. Odotettu eloonjäämisaika on ≥ 3 kuukautta.
5. Toistuva tai parantumaton metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma, joka on vahvistettu histopatologialla (UICC/AJCC). kolorektaalinen TNM-vaihejärjestelmä (8. painos 2017))
6. Geneettinen testaus paljasti RAS-mutaatioita (mukaan lukien KRAS ja NRAS) tai ensisijaiset kohdat, jotka sijaitsevat paksusuolen oikealla puolella (mukaan lukien umpisuole, nouseva paksusuole ja proksimaalinen 2/3 poikittainen paksusuolen).
7. Ei saanut systeemistä hoitoa uusiutuvan tai metastaattisen taudin vuoksi.
8. RECIST v1.1 -standardin mukaan on olemassa ainakin yksi mitattavissa oleva kasvainleesio. Hyväksy toimittamaan arkistoituja tai juuri saatuja kasvainkudosnäytteitä (formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja [FFPE] kudosvahalohkoja tai vähintään 5 värjäämätöntä kasvainkudosviipaletta) PD-L1:n ilmentymisen vahvistamiseksi.
9. Adjuvanttihoidon päättymisen välinen aikaväli oli > 12 kuukautta.

10. Hyvä elinten toiminta:

    1. Rutiinitutkimus (ei käytetty veren komponentteja tai solujen kasvutekijöitä hoidon tukena ensimmäisten 7 päivän aikana satunnaistamisesta):

       • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
       • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/l;
       • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.

    2. Munuaiset:

       Kreatiniini<1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistumanopeus * (CrCl) laskettu arvo ≥ 50 ml/min;

       *CrCl:n laskemiseen käytetään Cockcroft-vikakaavaa: CrCL (ml/min)={(140 ikä) × ruumiinpaino (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Niistä: F=1 miehillä ja F=0,85 naisilla; SCr = seerumin kreatiniini. Virtsan proteiini < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi < 1,0 g.

    3. Maksa:

       Seerumin kokonaisbilirubiini (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; ASAT ja ALAT ≤ 2,5 × ULN (AST ja ALT ≤ 5 koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja) × ULN, mutta ei liity kohonnutta bilirubiinia);

    4. Koagulaatiotoiminto:

       Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN

    5. Kilpirauhasen toiminta: kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤ ULN; Jos poikkeava, T3- ja T4-tasot on tutkittava ja normaalit tasot voidaan valita

11. Naispuolisille, joilla on hedelmällisyys, on tehtävä seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä, ja tuloksen tulee olla negatiivinen. Jos naispuolinen koehenkilö, jolla on hedelmällisyys, harjoittaa seksuaalista kanssakäymistä steriloimattoman mieskumppanin kanssa, potilaan on otettava käyttöön hyväksyttävä ehkäisymenetelmä seulonnasta alkaen ja suostuttava jatkamaan ehkäisymenetelmän käyttöä 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; Säännöllinen raittius ja turvallinen jaksottainen ehkäisy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Tutkijoiden kanssa tulee keskustella siitä, lopetetaanko ehkäisy tämän ajankohdan jälkeen.

    1. Naisilla, joilla on hedelmällisyys, tarkoitetaan niitä, joille ei ole tehty kirurgista sterilointia (ts. molemminpuolinen munanjohdinsidonta, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai henkilöt, joilla ei ole ollut vaihdevuodet (määritellyt henkilöt, joilla kuukautiset ovat keskeytyneet vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan ilman vaihtoehtoisia lääketieteellisiä syitä ja joiden seerumin follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laboratorion viitearvojen sisällä postmenopausaalisilla naisilla);
    2. Tehokas ehkäisymenetelmä tarkoittaa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alhainen (esimerkiksi alle 1 % vuodessa) jatkuvassa ja asianmukaisessa käytössä. Kaikki ehkäisymenetelmät eivät ole tehokkaita. Esteehkäisyn lisäksi naiset, joilla on hedelmällisyys, voivat käyttää myös hormonaalista ehkäisyä (kuten ehkäisypillereitä), kohdunsisäistä ehkäisyä jne. varmistaakseen, että raskaus ei tule.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmin hoidettu monoklonaalisella PD-1-vasta-aineella, monoklonaalisella PD-L1-vasta-aineella tai monoklonaalisella CTLA-4-vasta-aineella.
2. Kasvainkudoksen havaittiin olevan dMMR tai MSI-H
3. Saatiin palliatiivista paikallishoitoa satunnaistamisen 2 ensimmäisen viikon aikana; Saatu systeemistä epäspesifistä immunomoduloivaa hoitoa (kuten interleukiinia, interferonia, tymosiinia jne.) satunnaistamisen 2 ensimmäisen viikon aikana; Satunnaistamisen ensimmäisten 2 viikon aikana he saivat kiinalaista kasviperäistä lääkettä tai perinteisiä kiinalaisia ​​patenttilääkkeitä ja yksinkertaisia ​​valmisteita, joilla oli kasvainten vastaisia ​​indikaatioita.
4. Osallistuminen tällä hetkellä toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnointitutkimus, ei-interventiotutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
5. Oli tai oli tällä hetkellä muita pahanlaatuisia kasvaimia kolmen ensimmäisen satunnaistamisen vuoden aikana. Seuraavat sairaudet voidaan sisällyttää: parantunut kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä ja pinnalliset virtsarakon kasvaimet [Ta (ei-invasiivinen kasvain), Tis (syöpä in situ) ja T1 (kasvaimeen tunkeutuva tyvikalvo)].
6. Sinulla on aktiivisia tai hoitamattomia aivometastaaseja, aivokalvon etäpesäkkeitä, selkäytimen kompressiota tai leptomeningeaalisia sairauksia. Osallistujat, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset ja joilla on mitattavissa olevia keskushermoston ulkopuolisia vaurioita, voidaan kuitenkin ottaa mukaan: oireeton hoidon jälkeen, imagoologisesti stabiili vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (jos uusia tai laajentuneita aivometastaaseja ei ole). ) ja ovat lopettaneet systeemisen glukokortikoidi- ja kouristuksia ehkäisevän lääkehoidon vähintään kahdeksi viikoksi.
7. Sinulla on kliinisiä oireita keuhkopussin effuusiosta, perikardiaalista effuusiota tai keuhkopussin/askitesta, jotka vaativat usein tyhjennystä (≥ kerran kuukaudessa).

8. Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systemaattista hoitoa kahden ensimmäisen vuoden aikana satunnaistamisen jälkeen, tai tutkijan määrittelemät autoimmuunisairaudet voivat uusiutua tai suunnitella hoitoa. Paitsi seuraavat:

   1. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi järjestelmällistä hoitoa (kuten vitiligo, hiustenlähtö, psoriasis tai ekseema);
   2. Autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta vaatii vain vakaita annoksia hormonikorvaushoitoa;
   3. tyypin I diabetes, joka vaatii vain vakaan annoksen insuliinikorvaushoitoa;
   4. Lapsuuden astma on parantunut täysin, eikä aikuisiässä tarvita toimenpiteitä;
   5. Tutkijat ovat päättäneet, että tauti ei uusiudu ilman ulkoisia laukaisevia tekijöitä.

9. Mikä tahansa seuraavista sydän- tai aivoverisuonisairauksista tai riskitekijöistä:

   1. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, akuutti tai jatkuva sydänlihasiskemia, oireinen sydämen vajaatoiminta (aste 2 tai korkeampi New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan), oireinen tai huonosti hallittu rytmihäiriö tai mikä tahansa valtimotromboemboliatapahtuma satunnaistamisen ensimmäisten 6 kuukauden aikana.
   2. Sinulla on ollut syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai muu vakava tromboembolia 3 ensimmäisen kuukauden aikana satunnaistamisen jälkeen.
   3. Sinulla on vakavia verisuonitauteja, kuten aortan aneurysma, aortan dissektion aneurysma, sisäinen kaulavaltimon ahtauma, jotka voivat vaarantaa hengen tai vaatia leikkausta 6 kuukauden sisällä.
   4. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg tavanomaisen verenpainetta alentavan hoidon jälkeen)
   5. Aikaisempi sydänlihastulehdus ja kardiomyopatia.
   6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
10. Toksisuus, jota ei ole lieventynyt aikaisemmalla kasvainten vastaisella hoidolla, määritellään epäonnistumiseksi palautua National Cancer Instituten haittatapahtuman yleisen terminologian standardin ((NCICTCAE v5.0) tasolle 0 tai 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määritellylle tasolle. , paitsi hiustenlähtö/pigmentaatio, ≥ tason 2 ääreishermosairaus).
11. Interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkokuume tunnetaan, ja tauti on tällä hetkellä oireellinen tai vaatii aiemmin systeemistä glukokortikoidihoitoa. Tutkijat ovat todenneet, että se voi vaikuttaa tutkimushoitoon liittyvään toksisuuden arviointiin tai hallintaan.
12. Aktiivista keuhkotuberkuloosia tiedetään olevan olemassa. Aktiivisesta keuhkotuberkuloosista epäillyille potilaille on tehtävä rintakehän röntgentutkimus, ysköstutkimus ja eliminaatio kliinisten oireiden ja merkkien kautta.
13. Sai systeemistä anti-infektiivistä hoitoa (lukuun ottamatta viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon) kahden ensimmäisen viikon aikana satunnaistamisen jälkeen.
14. Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
15. Kuvaus (CT tai MRI) osoittaa, että kasvain on tunkeutunut suuriin verisuoniin tai se ei ole selvästi erotettu verisuonista.
16. Sinulla on kliininen aktiivinen divertikuliitti, vatsan paise ja maha-suolikanavan tukos, parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia.
17. Kliinisesti merkittävät verenvuotooireet tai verenvuototaipumus satunnaistamisen ensimmäisen kuukauden aikana, kuten maha-suolikanavan verenvuoto, aktiivinen hemoptyysi tai verenvuoto, hyytymissairaus, käytät varfariinia, aspiriinia tai muita verihiutaleiden toimintaa estäviä lääkkeitä (paitsi ylläpitoannokset: aspiriini ≤ 100 mg/vrk, klopidogreeli ≤ 75 mg/vrk) tai vakavuudesta riippumatta, potilaat, joilla on merkkejä verenvuodosta tai sairaushistoriasta, jotka tutkija on määrittänyt, eivät sovellu tutkimukseen.
18. Sai laajan kirurgisen hoidon, avoimen biopsian tai merkittävän traumaattisen vamman (paitsi neulabiopsiaa tai gastroenteroskooppista kudosbiopsiaa) satunnaistamisen ensimmäisten 28 päivän aikana.
19. Henkilöt, joilla on tiedetty immuunipuutos tai HIV-testi positiivinen, Tiedetty aktiivinen kuppainfektio.

20. Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa glukokortikoideilla (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä satunnaistamisen ensimmäisen 14 päivän aikana. Paitsi seuraavat:

    1. Jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole, on sallittua käyttää inhaloitavia, oftalmisia tai paikallisia kortikosteroideja tai muita kortikosteroideja, joiden annos on ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
    2. Systeemisten glukokortikoidien annostus fysiologisina annoksina on ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita glukokortikoideja.
    3. Glukokortikoideja käytetään esihoitona infuusioon liittyvissä reaktioissa tai allergisissa reaktioissa (kuten lääkitys ennen TT-tutkimusta).
21. Hoitamattomien aktiivisten B-hepatiittipotilaiden (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA yli 1 000 kopiota/ml [200 IU/ml] tai alempi havaitsemisraja) potilaiden on saatava hepatiitti B -viruksen vastainen hoito tutkimushoidon aikana. kausi; Aktiiviset C-hepatiittipotilaat (positiiviset HCV-vasta-aineet ja HCV-RNA-tasot yli havaitsemisrajan).
22. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai aikoi saada elävän rokotteen tutkimusjakson aikana.
23. Potilaat, joilla on tiedetty allergisia tai yliherkkiä reaktioita kadonilimabille, bevasitsumabille, kapesitabiinille, oksaliplatiinille tai jollekin niiden aineosalle. Tiedossa on ollut vaikea yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille.
24. Tutkijan näkemyksen mukaan kyseessä on koehenkilöiden turvallisuutta vakavasti vaarantava tai tutkimuksen loppuun saattamista haittaava rinnakkaissairaus tai koehenkilöt, jotka eivät muista syistä olleet soveltuvia mukaan otettavaksi.