Cadonilimab (AK104) combinado con quimioterapia y bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal MSS con mutación RAS o metastásico del lado derecho

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de que se lleven a cabo los procedimientos de investigación designados y requeridos para el estudio.
2. La edad al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) es ≥ 18 años y ≤ 75 años, tanto masculino como femenino.
3. La Organización Colaborativa Oriental contra el Cáncer (ECOG) tiene una puntuación de aptitud física de 0 o 1.
4. El período de supervivencia esperado es ≥ 3 meses.
5. Adenocarcinoma colorrectal metastásico recurrente o incurable confirmado por histopatología. (UICC/AJCC Sistema de estadios TNM colorrectal (8.ª edición 2017))
6. Las pruebas genéticas revelaron mutaciones RAS (incluidas KRAS y NRAS), o sitios primarios ubicados en la mitad derecha del colon (incluido el ciego, el colon ascendente y los 2/3 del colon transverso proximal).
7. No recibió tratamiento sistémico por enfermedad recurrente o metastásica.
8. Según el estándar RECIST v1.1, hay al menos una lesión tumoral medible. Acepte proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o recién obtenidas (bloques de cera de tejido embebidos en parafina fijados con formalina [FFPE] o al menos 5 muestras de cortes de tejido tumoral sin teñir) para confirmar la expresión de PD-L1.
9. El intervalo de tiempo entre el final de la terapia adyuvante fue >12 meses.

10. Tener un buen funcionamiento de los órganos:

    1. Examen de sangre de rutina (no se utilizaron componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular para respaldar el tratamiento dentro de los primeros 7 días de la aleatorización):

       • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/l;
       • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L;
       • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

    2. Riñón:

       Creatinina <1,5 × LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina * (CrCl) valor calculado ≥ 50 ml/min;

       *Se utilizará la fórmula de la Falla de Cockcroft para calcular el CrCl: CrCL (mL/min)={(140 edad) × Peso corporal (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Entre ellos: F=1 para machos y F=0,85 para hembras; SCr=creatinina sérica. Proteína urinaria <2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas <1,0 g.

    3. Hígado:

       Bilirrubina total sérica (TBiL) ≤ 1,5 × LSN; AST y ALT ≤ 2,5 × LSN (AST y ALT ≤ 5 para sujetos con metástasis hepática) × LSN, pero no acompañados de bilirrubina elevada);

    4. Función de coagulación:

       Índice estandarizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

    5. Función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; Si son anormales, se deben investigar los niveles de T3 y T4, y se pueden seleccionar niveles normales.

11. Las mujeres con fertilidad deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas anteriores a la primera medicación y el resultado debe ser negativo. Si una mujer con fertilidad participa en actividad sexual con una pareja masculina no esterilizada, el sujeto debe adoptar un método anticonceptivo aceptable a partir de la selección y debe aceptar continuar usando el método anticonceptivo durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; La abstinencia periódica y la anticoncepción periódica segura son métodos anticonceptivos inaceptables. Se debe discutir con los investigadores si se debe suspender la anticoncepción después de este momento.

    1. Las mujeres con fertilidad se refieren a aquellas que no se han sometido a una esterilización quirúrgica (es decir, ligadura bilateral de trompas de Falopio, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o aquellas que no han pasado por la menopausia (definidas como aquellas que han cesado la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos sin razones médicas alternativas, y cuyos niveles séricos de hormona estimulante del folículo están dentro de los límites de referencia del laboratorio). gama de mujeres posmenopáusicas);
    2. Un método anticonceptivo eficiente se refiere a un método anticonceptivo con una baja tasa de fracaso (por ejemplo, menos del 1% por año) bajo un uso continuo y correcto. No todos los métodos anticonceptivos son eficaces. Además de los anticonceptivos de barrera, las mujeres con fertilidad también pueden utilizar anticonceptivos hormonales (como píldoras anticonceptivas), dispositivos intrauterinos, etc., para garantizar que no se produzca un embarazo.

Criterios de exclusión:

1. Recibió previamente tratamiento con anticuerpo monoclonal PD-1, anticuerpo monoclonal PD-L1 o anticuerpo monoclonal CTLA-4.
2. Se encontró que el tejido tumoral era dMMR o MSI-H.
3. Recibió tratamiento local paliativo dentro de las primeras 2 semanas de la aleatorización; Recibió terapia inmunomoduladora sistémica no específica (como interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las primeras 2 semanas de la aleatorización; En las primeras 2 semanas de aleatorización, recibieron hierbas medicinales chinas o medicinas patentadas tradicionales chinas y preparaciones simples con indicaciones antitumorales.
4. Participar actualmente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional, no intervencionista, o un período de seguimiento de un estudio de intervención.
5. Tuvo o estuvo presente actualmente con otras neoplasias malignas dentro de los primeros 3 años de aleatorización. Se pueden incluir las siguientes condiciones: carcinoma de cuello uterino in situ curado, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (cáncer in situ) y T1 (tumor infiltrante de membrana basal)].
6. Tiene metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedades leptomeníngeas. Sin embargo, se permite inscribir a los participantes que cumplan con los siguientes requisitos y tengan lesiones mensurables fuera del sistema nervioso central: asintomáticos después del tratamiento, imagenológicamente estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (si no hay metástasis cerebrales nuevas o expandidas). ), y haber suspendido el tratamiento con glucocorticoides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 2 semanas.
7. Tiene síntomas clínicos de derrame pleural, derrame pericárdico o pleural/ascitis que requieren drenaje frecuente (≥ una vez al mes).

8. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistemático dentro de los primeros 2 años de la aleatorización, o enfermedades autoinmunes que el investigador determine que pueden reaparecer o planificar tratamiento. Excepto por lo siguiente:

   1. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistemático (como vitíligo, alopecia, psoriasis o eczema);
   2. El hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune requiere sólo dosis estables de terapia de reemplazo hormonal;
   3. Diabetes tipo I que requiere sólo una dosis estable de terapia de reemplazo de insulina;
   4. El asma infantil se ha aliviado por completo y no se requiere intervención en la edad adulta;
   5. Los investigadores han determinado que la enfermedad no reaparecerá sin factores desencadenantes externos.

9. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o factores de riesgo:

   1. Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca sintomática (grado 2 o superior según la clasificación funcional de la New York Heart Association), arritmia sintomática o mal controlada, o cualquier evento de tromboembolismo arterial ocurrido dentro de los primeros 6 meses de la aleatorización.
   2. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otra tromboembolia grave dentro de los primeros 3 meses de la aleatorización.
   3. Tiene enfermedades vasculares importantes como aneurisma aórtico, aneurisma de disección aórtica, estenosis de la arteria carótida interna que pueden poner en peligro la vida o requerir cirugía dentro de los 6 meses.
   4. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después del tratamiento antihipertensivo estándar)
   5. Historia previa de miocarditis y miocardiopatía.
   6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)<50%.
10. La toxicidad que no ha sido aliviada por una terapia antitumoral previa se define como la falta de regresión al Estándar de Terminología General de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer ((NCICTCAE v5.0) nivel 0 o 1, o el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. , excepto pérdida de cabello/pigmentación, ≥ nivel 2 de enfermedad del nervio periférico).
11. Se conoce la presencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa, y la enfermedad actualmente es sintomática o requiere tratamiento sistémico con glucocorticoides en el pasado. Los investigadores han determinado que puede afectar la evaluación de la toxicidad o el manejo relacionado con el tratamiento del estudio.
12. Se sabe que existe tuberculosis pulmonar activa. Los sujetos sospechosos de tuberculosis pulmonar activa deben someterse a un examen de rayos X de tórax, un examen de esputo y su eliminación mediante síntomas y signos clínicos.
13. Recibió terapia antiinfecciosa sistémica (excluida la terapia antiviral para la hepatitis B o C) dentro de las 2 primeras semanas de la aleatorización.
14. Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
15. Las imágenes (CT o MRI) muestran que el tumor ha invadido los vasos sanguíneos grandes o no está claramente delimitado de los vasos sanguíneos.
16. Tiene diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal, heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas.
17. Síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencias hemorrágicas dentro del primer mes de aleatorización, como hemorragia gastrointestinal, hemoptisis activa o hemorragia, enfermedad de la coagulación, están tomando warfarina, aspirina u otros fármacos antiplaquetarios (excepto dosis de mantenimiento: aspirina ≤100 mg/día, clopidogrel ≤ 75 mg/día), o independientemente de la gravedad, sujetos con cualquier signo de sangrado o historial médico que el investigador haya determinado no son aptos para la inscripción.
18. Recibió tratamiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa (excepto biopsia con aguja o biopsia de tejido gastroenteroscópica) dentro de los primeros 28 días de la aleatorización.
19. Individuos con antecedentes conocidos de inmunodeficiencia o pruebas positivas de VIH, infección por sífilis activa conocida.

20. Sujetos que requieran tratamiento sistémico con glucocorticoides (>10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los primeros 14 días de la aleatorización. Excepto por lo siguiente:

    1. Si no hay enfermedad autoinmune activa, se permite el uso de corticoides inhalados, oftálmicos o tópicos u otros corticoides con dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente.
    2. La posología de glucocorticoides sistémicos en dosis fisiológicas es ≤ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides.
    3. Los glucocorticoides se utilizan como tratamiento previo para reacciones relacionadas con la infusión o reacciones alérgicas (como la medicación antes del examen por tomografía computarizada).
21. Para los sujetos con hepatitis B activa no tratados (HBsAg positivo y ADN-VHB de más de 1000 copias/ml [200 UI/ml] o superior al límite de detección inferior), los pacientes con hepatitis B deben recibir tratamiento contra el virus de la hepatitis B durante el tratamiento del estudio. período; Sujetos con hepatitis C activa (con anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN-VHC por encima del límite de detección).
22. Recibió vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización o planeó recibir vacuna viva durante el período del estudio.
23. Sujetos que tengan antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al cadonilimab, bevacizumab, capecitabina, oxaliplatino o cualquiera de sus componentes. Se conocen antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
24. A juicio del investigador, existe una enfermedad concomitante que pone en grave peligro la seguridad de los sujetos o interfiere con la finalización del estudio, o sujetos que no eran aptos para su inclusión por otros motivos.