Cadonilimabe (AK104) combinado com quimioterapia e bevacizumabe como tratamento de primeira linha para câncer colorretal MSS com mutação RAS ou metastático do lado direito

Critérios de inclusão:

1. Capaz de compreender e assinar voluntariamente um termo de consentimento informado por escrito, que deve ser assinado antes da realização dos procedimentos de pesquisa designados necessários para o estudo.
2. A idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) é ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, tanto do sexo masculino quanto do feminino.
3. A Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) tem uma pontuação de aptidão física de 0 ou 1.
4. O período de sobrevivência esperado é ≥ 3 meses.
5. Adenocarcinoma colorretal metastático recorrente ou incurável confirmado por histopatologia.(UICC/AJCC Sistema de estágio TNM colorretal (8ª edição 2017))
6. Os testes genéticos revelaram mutações RAS (incluindo KRAS e NRAS) ou locais primários localizados na metade direita do cólon (incluindo ceco, cólon ascendente e 2/3 cólon transverso proximal).
7. Não recebeu tratamento sistêmico para doença recorrente ou metastática.
8. De acordo com o padrão RECIST v1.1, há pelo menos uma lesão tumoral mensurável. Concorde em fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou obtidas recentemente (blocos de cera de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina [FFPE] ou pelo menos 5 amostras de fatias de tecido tumoral não coradas) para confirmar a expressão de PD-L1.
9. O intervalo de tempo entre o término da terapia adjuvante foi >12 meses.

10. Ter um bom funcionamento dos órgãos:

    1. Exame de sangue de rotina (nenhum componente sanguíneo ou fator de crescimento celular foi usado para apoiar o tratamento nos primeiros 7 dias após a randomização):

       • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
       • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L;
       • Hemoglobina ≥ 9,0g/dL.

    2. Rim:

       Creatinina<1,5 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina * (CrCl) valor calculado ≥ 50mL/min;

       *A fórmula de falha de Cockcroft será usada para calcular CrCl: CrCL (mL/min)={(140 idade) × Peso corporal (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Entre eles: F=1 para homens e F=0,85 para mulheres; SCr=creatinina sérica. Proteína urinária<2+ou quantificação de proteína na urina de 24 horas<1,0g.

    3. Fígado:

       Bilirrubina total sérica (TBiL) ≤ 1,5 × LSN; AST e ALT ≤ 2,5 × LSN (AST e ALT ≤ 5 para indivíduos com metástase hepática) × LSN, mas não acompanhado de bilirrubina elevada);

    4. Função de coagulação:

       Razão padronizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

    5. Função tireoidiana: hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ LSN; Se anormais, os níveis de T3 e T4 devem ser investigados, e os níveis normais podem ser selecionados

11. Indivíduos do sexo feminino com fertilidade devem ser submetidos a um teste sérico de gravidez 72 horas antes da primeira medicação, e o resultado deve ser negativo. Se uma mulher com fertilidade se envolver em atividade sexual com um parceiro masculino não esterilizado, o sujeito deve adotar um método contraceptivo aceitável a partir da triagem e deve concordar em continuar usando o método contraceptivo por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo; A abstinência periódica e a contracepção de período seguro são métodos contraceptivos inaceitáveis. A interrupção da contracepção após esse período deve ser discutida com os pesquisadores.

    1. Mulheres com fertilidade referem-se àquelas que não foram submetidas à esterilização cirúrgica (ou seja, ligadura bilateral das trompas de Falópio, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou aquelas que não passaram pela menopausa (definidas como aquelas que cessaram a menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos sem razões médicas alternativas, e cujos níveis séricos de hormônio folículo estimulante estão dentro da referência laboratorial gama de mulheres na pós-menopausa);
    2. Um método contraceptivo eficiente refere-se a um método contraceptivo com baixa taxa de falha (como menos de 1% ao ano) sob uso contínuo e correto. Nem todos os métodos contraceptivos são eficientes. Além da contracepção de barreira, mulheres com fertilidade também podem usar contracepção hormonal (como pílulas anticoncepcionais), contracepção de dispositivo intrauterino, etc., para garantir que a gravidez não ocorra.

Critérios de exclusão:

1. Recebeu tratamento anteriormente com anticorpo monoclonal PD-1, anticorpo monoclonal PD-L1 ou anticorpo monoclonal CTLA-4.
2. Descobriu-se que o tecido tumoral era dMMR ou MSI-H
3. Recebeu tratamento paliativo local nas primeiras 2 semanas de randomização; Recebeu terapia imunomoduladora sistêmica inespecífica (como interleucina, interferon, timosina, etc.) nas primeiras 2 semanas de randomização; Nas primeiras 2 semanas de randomização, eles receberam fitoterápicos chineses ou medicamentos tradicionais chineses patenteados e preparações simples com indicações antitumorais.
4. Atualmente participando de outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional não intervencionista ou um período de acompanhamento de um estudo de intervenção.
5. Teve ou esteve presente com outras doenças malignas nos primeiros 3 anos de randomização. Podem ser incluídas as seguintes condições: carcinoma cervical de útero curado in situ, câncer de pele não melanoma e tumores superficiais de bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (câncer in situ) e T1 (tumor infiltrando membrana basal)].
6. Têm metástases cerebrais ativas ou não tratadas, metástases meníngeas, compressão da medula espinhal ou doenças leptomeníngeas. No entanto, os participantes que atendam aos seguintes requisitos e tenham lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central podem ser inscritos: assintomáticos após o tratamento, estáveis ​​​​imageologicamente por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (se não houver metástases cerebrais novas ou expandidas ) e interromperam o tratamento sistêmico com glicocorticóides e medicamentos anticonvulsivantes por pelo menos 2 semanas.
7. Apresentam sintomas clínicos de derrame pleural, derrame pericárdico ou pleural/ascite que requerem drenagem frequente (≥ uma vez por mês).

8. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistemático nos primeiros 2 anos de randomização, ou doenças autoimunes que o pesquisador determina que podem recorrer ou planejar o tratamento. Exceto o seguinte:

   1. Doenças de pele que não requerem tratamento sistemático (como vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema);
   2. O hipotireoidismo causado por tireoidite autoimune requer apenas doses estáveis ​​de terapia de reposição hormonal;
   3. diabetes tipo I que requer apenas uma dose estável de terapia de reposição de insulina;
   4. A asma infantil foi completamente aliviada e nenhuma intervenção é necessária na idade adulta;
   5. Os pesquisadores determinaram que a doença não reaparecerá sem fatores desencadeantes externos.

9. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares ou fatores de risco:

   1. Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, isquemia miocárdica aguda ou persistente, insuficiência cardíaca sintomática (grau 2 ou superior de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association), arritmia sintomática ou mal controlada ou qualquer evento de tromboembolismo arterial ocorrido nos primeiros 6 meses de randomização.
   2. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outro tromboembolismo grave nos primeiros 3 meses após a randomização.
   3. Têm doenças vasculares importantes, como aneurisma da aorta, aneurisma de dissecção da aorta, estenose da artéria carótida interna que podem colocar a vida em risco ou exigir cirurgia dentro de 6 meses.
   4. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥150mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg após terapia anti-hipertensiva padrão)
   5. História prévia de miocardite e cardiomiopatia.
   6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)<50%.
10. A toxicidade que não foi aliviada pela terapia antitumoral anterior é definida como falha em regressar ao padrão de terminologia geral de eventos adversos do National Cancer Institute ((NCICTCAE v5.0) nível 0 ou 1, ou ao nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão , exceto para queda de cabelo/pigmentação, doença dos nervos periféricos ≥ nível 2).
11. A presença de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infecciosa é conhecida, e a doença é atualmente sintomática ou requer tratamento sistêmico com glicocorticóides no passado. Os pesquisadores determinaram que isso pode afetar a avaliação ou manejo da toxicidade relacionada ao tratamento do estudo.
12. Sabe-se da existência de tuberculose pulmonar ativa. Indivíduos com suspeita de tuberculose pulmonar ativa precisam ser submetidos a exame de radiografia de tórax, exame de escarro e eliminação por meio de sintomas e sinais clínicos.
13. Recebeu terapia anti-infecciosa sistêmica (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C) nas primeiras 2 semanas de randomização.
14. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
15. Os exames de imagem (TC ou RM) mostram que o tumor invadiu os grandes vasos sanguíneos ou não está claramente delimitado dos vasos sanguíneos.
16. Apresentar diverticulite clínica ativa, abscesso abdominal e obstrução gastrointestinal, feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas.
17. Sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou tendências hemorrágicas no primeiro mês de randomização, como sangramento gastrointestinal, hemoptise ativa ou sangramento, doença de coagulação estão tomando varfarina, aspirina ou outros medicamentos antiplaquetários (exceto doses de manutenção: aspirina ≤100mg/ dia, clopidogrel ≤ 75 mg/dia), ou independentemente da gravidade ， Indivíduos com quaisquer sinais de sangramento ou histórico médico que o investigador tenha determinado não são adequados para inscrição.
18. Recebeu tratamento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa (exceto biópsia por agulha ou biópsia de tecido gastroenteroscópica) nos primeiros 28 dias após a randomização.
19. Indivíduos com histórico conhecido de imunodeficiência ou teste de HIV positivo, infecção por sífilis ativa conhecida.

20. Indivíduos que necessitam de tratamento sistêmico com glicocorticóides (> 10mg/dia de prednisona ou dose equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos primeiros 14 dias após a randomização. Exceto o seguinte:

    1. Se não houver doença autoimune ativa, é permitido o uso de corticosteróides inalatórios, oftálmicos ou tópicos ou outros corticosteróides com dose ≤ 10mg/dia de prednisona ou equivalente.
    2. A dosagem de glicocorticóides sistêmicos em doses fisiológicas é ≤ 10mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticóides.
    3. Os glicocorticóides são usados ​​como pré-tratamento para reações relacionadas à infusão ou reações alérgicas (como medicamentos antes do exame de tomografia computadorizada).
21. Para indivíduos com hepatite B ativa não tratados (HBsAg positivo e HBV-DNA superior a 1.000 cópias/ml [200 UI/ml] ou superior ao limite inferior de detecção), os pacientes com hepatite B são obrigados a receber tratamento anti-vírus da hepatite B durante o tratamento do estudo período; Indivíduos ativos com hepatite C (com anticorpos anti-HCV positivos e níveis de RNA-HCV acima do limite de detecção).
22. Recebeu vacina viva 30 dias antes da randomização ou planejou receber vacina viva durante o período do estudo.
23. Indivíduos com histórico conhecido de reações alérgicas ou de hipersensibilidade ao Cadonilimabe, bevacizumabe, capecitabina, oxaliplatina ou qualquer um de seus componentes. É conhecida uma história de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
24. No julgamento do investigador, existe uma doença concomitante que põe seriamente em risco a segurança dos sujeitos ou interfere na conclusão do estudo, ou sujeitos que não eram adequados para inclusão por outros motivos.