Кадонилимаб (AK104) в сочетании с химиотерапией и бевацизумабом в качестве лечения первой линии при мутированном RAS или правостороннем метастатическом колоректальном раке MSS

Критерии включения:

1. Способен понимать и добровольно подписать письменную форму информированного согласия, которая должна быть подписана до проведения определенных исследовательских процедур, необходимых для исследования.
2. Возраст на момент подписания формы информированного согласия (ICF) составляет ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, как для мужчин, так и для женщин.
3. Восточная организация сотрудничества по борьбе с раком (ECOG) имеет оценку физической подготовки 0 или 1.
4. Ожидаемый период выживания составляет ≥ 3 месяцев.
5. Рецидивирующая или неизлечимая метастатическая колоректальная аденокарцинома, подтвержденная гистопатологией (UICC/AJCC). Колоректальная этапная система TNM (8-е издание, 2017 г.))
6. Генетическое тестирование выявило мутации RAS (включая KRAS и NRAS) или первичные участки, расположенные в правой половине толстой кишки (включая слепую кишку, восходящую ободочную кишку и проксимальные 2/3 поперечной ободочной кишки).
7. Не получал системного лечения по поводу рецидива или метастатического заболевания.
8. Согласно стандарту RECIST v1.1, имеется по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение. Согласитесь предоставить заархивированные или свежеполученные образцы опухолевой ткани (блоки тканевого воска, фиксированные формалином и залитые парафином [FFPE] или не менее 5 неокрашенных образцов срезов опухолевой ткани) для подтверждения экспрессии PD-L1.
9. Временной интервал между окончанием адъювантной терапии составил >12 мес.

10. Хорошая функция органов:

    1. Рутинное исследование крови (компоненты крови или факторы роста клеток не использовались для поддержки лечения в течение первых 7 дней рандомизации):

       • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л;
       • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л;
       • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.

    2. Почка:

       Креатинин<1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина * (CrCl), расчетное значение ≥ 50 мл/мин;

       *Для расчета CrCl будет использоваться формула разлома Кокрофта: CrCL (мл/мин)={(140 возраст) × Масса тела (кг) × F} /(SCr (мг/дл) × 72) Среди них: F=1 для мужчин и F=0,85 для женщин; SCr = сывороточный креатинин. Белок в моче <2+ или количественное определение белка в суточной моче <1,0 г.

    3. Печень:

       Общий сывороточный билирубин (TBiL) ≤ 1,5 × ВГН; АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (АСТ и АЛТ ≤ 5 для пациентов с метастазами в печени) × ВГН, но не сопровождаются повышенным билирубином);

    4. Функция коагуляции:

       Международное стандартизированное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

    5. Функция щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; При отклонении от нормы следует исследовать уровни Т3 и Т4, можно выбрать нормальные уровни.

11. Субъекты женского пола с фертильностью должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первого лекарства, и результат должен быть отрицательным. Если женщина с фертильностью вступает в сексуальную активность с нестерилизованным партнером-мужчиной, субъект должен принять приемлемый метод контрацепции, начиная с скрининга, и должен согласиться продолжать использовать метод контрацепции в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; Периодическое воздержание и безопасный период контрацепции являются неприемлемыми методами контрацепции. Следует обсудить с исследователями вопрос о прекращении контрацепции по истечении этого срока.

    1. К женщинам с фертильностью относятся те, кто не подвергался хирургической стерилизации (т.е. двусторонняя перевязка фаллопиевых труб, двусторонняя овариэктомия или тотальная гистерэктомия) или те, у кого не наступила менопауза (определяются как те, у кого прекратились менструации в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативных медицинских причин, и чьи уровни фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови находятся в пределах лабораторных значений диапазон женщин в постменопаузе);
    2. Эффективный метод контрацепции – это метод контрацепции с низким процентом неудач (например, менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Не все методы контрацепции эффективны. В дополнение к барьерной контрацепции женщины с фертильностью могут также использовать гормональную контрацепцию (например, противозачаточные таблетки), внутриматочную контрацепцию и т. д., чтобы гарантировать отсутствие беременности.

Критерии исключения:

1. Ранее получал лечение моноклональным антителом PD-1, моноклональным антителом PD-L1 или моноклональным антителом CTLA-4.
2. Было обнаружено, что опухолевая ткань представляет собой dMMR или MSI-H.
3. Получали паллиативное местное лечение в течение первых 2 недель после рандомизации; Получали системную неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин и др.) в течение первых 2 недель рандомизации; В первые 2 недели рандомизации они получали китайские фитопрепараты или традиционные китайские патентованные лекарства и простые препараты с противоопухолевыми показаниями.
4. В настоящее время участвует в другом клиническом исследовании, за исключением наблюдательного, неинтервенционного клинического исследования или периода наблюдения интервенционного исследования.
5. Имели или присутствовали в настоящее время другие злокачественные новообразования в течение первых 3 лет рандомизации. Могут быть включены следующие состояния: излеченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи и поверхностные опухоли мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (рак in situ) и T1 (опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)].
6. Имеются активные или нелеченные метастазы в головной мозг, менингеальные метастазы, компрессия спинного мозга или лептоменингеальные заболевания. Тем не менее, к участию допускаются участники, которые соответствуют следующим требованиям и имеют измеримые поражения за пределами центральной нервной системы: бессимптомные после лечения, имиджологически стабильные в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения (если нет новых или расширенных метастазов в головной мозг). ) и прекратили системное лечение глюкокортикоидами и противосудорожными препаратами как минимум на 2 недели.
7. Имеются клинические симптомы плеврального выпота, перикардиального выпота или плеврального/асцита, которые требуют частого дренирования (≥ одного раза в месяц).

8. Активные аутоиммунные заболевания, требующие систематического лечения в течение первых 2 лет после рандомизации, или аутоиммунные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут рецидивировать или планировать лечение. За исключением следующего:

   1. Кожные заболевания, не требующие систематического лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема);
   2. Гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требует только стабильных доз заместительной гормональной терапии;
   3. Диабет I типа, требующий только стабильной дозы заместительной инсулинотерапии;
   4. Детская астма полностью прошла, и во взрослом возрасте вмешательство не требуется;
   5. Исследователи определили, что болезнь не повторится без внешних провоцирующих факторов.

9. Любое из следующих сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или факторов риска:

   1. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, острая или стойкая ишемия миокарда, симптоматическая сердечная недостаточность (2 степень или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), симптоматическая или плохо контролируемая аритмия или любое событие артериальной тромбоэмболии. в течение первых 6 месяцев после рандомизации.
   2. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или другая тяжелая тромбоэмболия в анамнезе в течение первых 3 месяцев после рандомизации.
   3. Имеются серьезные сосудистые заболевания, такие как аневризма аорты, аневризма расслоения аорты, стеноз внутренней сонной артерии, которые могут поставить под угрозу жизнь или потребовать хирургического вмешательства в течение 6 месяцев.
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. после стандартной антигипертензивной терапии)
   5. Предыдущий анамнез миокардита и кардиомиопатии.
   6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)<50%.
10. Токсичность, которую не удалось уменьшить предыдущей противоопухолевой терапией, определяется как неспособность регрессировать до уровня 0 или 1 по общему терминологическому стандарту по нежелательным явлениям Национального института рака (NCICTCAE v5.0) или уровня, указанного в критериях включения/исключения. (за исключением выпадения волос/пигментации, заболевания периферических нервов ≥ 2 уровня).
11. Известно наличие интерстициального заболевания легких или неинфекционной пневмонии, и заболевание в настоящее время носит симптоматический характер или требует в прошлом системного лечения глюкокортикоидами. Исследователи определили, что это может повлиять на оценку токсичности или лечение, связанное с исследуемым лечением.
12. Известно, что существует активный туберкулез легких. Субъектам с подозрением на активный туберкулез легких необходимо пройти рентгенологическое исследование грудной клетки, исследование мокроты и исключение клинических симптомов и признаков.
13. Получали системную противоинфекционную терапию (за исключением противовирусной терапии гепатита В или С) в течение первых 2 недель после рандомизации.
14. Известна история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
15. Визуализация (КТ или МРТ) показывает, что опухоль проросла в крупные кровеносные сосуды или не четко отграничена от кровеносных сосудов.
16. Имеют клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости и желудочно-кишечную непроходимость, незаживающие раны, язвы или переломы.
17. Клинически значимые симптомы кровотечения или склонность к кровотечениям в течение первого месяца рандомизации, такие как желудочно-кишечное кровотечение, активное кровохарканье или кровотечение, нарушение свертываемости крови, требуют приема варфарина, аспирина или других антитромбоцитарных препаратов (кроме поддерживающих доз: аспирин ≤100 мг/день, клопидогрель ≤ 75 мг/день) или независимо от степени тяжести. Субъекты с любыми признаками кровотечения или историей болезни, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование.
18. Получили серьезное хирургическое лечение, открытую биопсию или значительную травматическую травму (кроме пункционной биопсии или гастроэнтероскопической биопсии ткани) в течение первых 28 дней после рандомизации.
19. Лица с известной историей иммунодефицита или положительным результатом теста на ВИЧ, с известной активной инфекцией сифилиса.

20. Субъекты, которым требуется системное лечение глюкокортикоидами (>10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы) или другими иммунодепрессантами в течение первых 14 дней рандомизации. За исключением следующего:

    1. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешается использовать ингаляционные, офтальмологические или топические кортикостероиды или другие кортикостероиды в дозе преднизолона или его эквивалента ≤ 10 мг/сут.
    2. Дозировка системных глюкокортикоидов в физиологических дозах составляет ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других глюкокортикоидов.
    3. Глюкокортикоиды используются в качестве предварительной терапии при реакциях, связанных с инфузией, или аллергических реакциях (например, прием лекарств перед КТ-обследованием).
21. Пациенты с активным гепатитом B, не получавшие лечения (HBsAg-положительный и HBV-ДНК более 1000 копий/мл [200 МЕ/мл] или выше нижнего предела обнаружения), пациенты с гепатитом B должны получать лечение от вируса гепатита B во время исследуемого лечения. период; Пациенты с активным гепатитом С (с положительными антителами к ВГС и уровнями РНК ВГС выше предела обнаружения).
22. Получили живую вакцину в течение 30 дней до рандомизации или планировали получить живую вакцину в течение периода исследования.
23. Субъекты, у которых в анамнезе имеются аллергические или гиперчувствительные реакции на кадонилимаб, бевацизумаб, капецитабин, оксалиплатин или любой из их компонентов. Известен случай тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
24. По мнению исследователя, имеется сопутствующее заболевание, которое серьезно угрожает безопасности субъектов или мешает завершению исследования, или субъектов, которые не подходили для включения по другим причинам.