Kadonilimab (AK104) w skojarzeniu z chemioterapią i bewacyzumabem jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu raka jelita grubego z mutacją RAS lub MSS z przerzutami prawostronnymi

Kryteria włączenia:

1. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody, który należy podpisać przed wykonaniem wyznaczonych procedur badawczych wymaganych do badania.
2. Wiek w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF) wynosi ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet.
3. Organizacja Współpracy z Rakiem Wschodnim (ECOG) uzyskała wynik sprawności fizycznej na poziomie 0 lub 1.
4. Oczekiwany okres przeżycia wynosi ≥ 3 miesiące.
5. Nawracający lub nieuleczalny gruczolakorak jelita grubego z przerzutami potwierdzony histopatologicznie.(UICC/AJCC System etapu TNM dla jelita grubego (8 edycja 2017))
6. Badania genetyczne wykazały mutacje RAS (w tym KRAS i NRAS) lub pierwotne umiejscowienia zlokalizowane w prawej połowie okrężnicy (w tym jelito ślepe, okrężnica wznosząca się i proksymalna 2/3 okrężnicy poprzecznej).
7. Nie otrzymywał leczenia ogólnoustrojowego z powodu choroby nawrotowej lub przerzutowej.
8. Według standardu RECIST v1.1 występuje co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa. Wyrażam zgodę na dostarczenie zarchiwizowanych lub świeżo uzyskanych próbek tkanki nowotworowej (bloki wosku tkankowego utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie [FFPE] lub co najmniej 5 niezabarwionych próbek wycinków tkanki nowotworowej) w celu potwierdzenia ekspresji PD-L1.
9. Odstęp czasu pomiędzy zakończeniem leczenia uzupełniającego wynosił > 12 miesięcy.

10. Dobra funkcja narządów:

    1. Rutynowe badanie krwi (w ciągu pierwszych 7 dni randomizacji nie stosowano żadnych składników krwi ani czynników wzrostu komórek w celu wsparcia leczenia):

       • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
       • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l;
       • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.

    2. Nerka:

       Kreatynina <1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny * (CrCl) obliczona wartość ≥ 50 ml/min;

       *Do obliczenia CrCl zostanie zastosowany wzór Cockcrofta: CrCL (ml/min)={(140 wiek) × masa ciała (kg) × F} /(SCr (mg/dl) × 72) Wśród nich: F=1 dla mężczyzn i F=0,85 dla kobiet; SCr=kreatynina w surowicy. Białko w moczu<2+ lub 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu<1,0g.

    3. Wątroba:

       Całkowita bilirubina w surowicy (TBiL) ≤ 1,5 × GGN; AspAT i ALT ≤ 2,5 × GGN (AST i ALT ≤ 5 u osób z przerzutami do wątroby) × GGN, ale nie towarzyszy mu podwyższone stężenie bilirubiny);

    4. Funkcja krzepnięcia:

       Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN

    5. Czynność tarczycy: hormon tyreotropowy (TSH) ≤ GGN; Jeśli są nieprawidłowe, należy zbadać poziomy T3 i T4 i wybrać poziomy prawidłowe

11. U kobiet z płodnością należy wykonać test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszego leku, a wynik powinien być ujemny. Jeżeli płodna uczestniczka podejmuje aktywność seksualną z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, musi przyjąć akceptowalną metodę antykoncepcji, począwszy od badania przesiewowego i musi zgodzić się na dalsze stosowanie tej metody antykoncepcji przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Okresowa abstynencja i bezpieczna antykoncepcja okresowa to niedopuszczalne metody antykoncepcji. Decyzję o zaprzestaniu stosowania antykoncepcji po tym terminie należy omówić z badaczami.

    1. Kobiety płodne to kobiety, które nie przeszły sterylizacji chirurgicznej (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajowodów lub całkowita histerektomia) lub pacjentki, które nie przeszły menopauzy (definiowane jako kobiety, które przestały miesiączkować przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnych przyczyn medycznych i których poziom hormonu folikulotropowego w surowicy mieści się w zakresie wartości referencyjnych laboratoryjnych). grupa kobiet po menopauzie);
    2. Skuteczna metoda antykoncepcji odnosi się do metody antykoncepcji o niskim wskaźniku niepowodzeń (np. poniżej 1% rocznie) przy ciągłym i prawidłowym stosowaniu. Nie wszystkie metody antykoncepcji są skuteczne. Oprócz antykoncepcji mechanicznej, kobiety z płodnością mogą również stosować antykoncepcję hormonalną (np. pigułki antykoncepcyjne), wkładkę wewnątrzmaciczną itp., aby zapobiec zajściu w ciążę.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniej leczono przeciwciałem monoklonalnym PD-1, przeciwciałem monoklonalnym PD-L1 lub przeciwciałem monoklonalnym CTLA-4.
2. Stwierdzono, że tkanka nowotworowa to dMMR lub MSI-H
3. Otrzymał paliatywne leczenie miejscowe w ciągu pierwszych 2 tygodni od randomizacji; Otrzymanie ogólnoustrojowej nieswoistej terapii immunomodulacyjnej (takiej jak interleukina, interferon, tymozyna itp.) w ciągu pierwszych 2 tygodni randomizacji; W ciągu pierwszych 2 tygodni randomizacji otrzymywali chińskie leki ziołowe lub tradycyjne chińskie leki opatentowane oraz proste preparaty ze wskazaniami przeciwnowotworowymi.
4. Obecnie uczestniczy w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
5. W ciągu pierwszych 3 lat od randomizacji występowały lub występowały obecnie inne nowotwory złośliwe. Można uwzględnić następujące stany: wyleczony rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry i powierzchowne guzy pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 (guz naciekający błonę podstawną)].
6. Mają aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk na rdzeń kręgowy lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Do badania mogą zostać jednak zakwalifikowani uczestnicy, którzy spełniają poniższe wymagania i mają mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym: po leczeniu bezobjawowym, obrazowo stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (o ile nie występują nowe lub rozwinięte przerzuty do mózgu). ) i zaprzestali ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi na co najmniej 2 tygodnie.
7. Mają objawy kliniczne wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub opłucnej/wodobrzusza, które wymagają częstego drenażu (≥ raz na miesiąc).

8. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające systematycznego leczenia w ciągu pierwszych 2 lat od randomizacji lub choroby autoimmunologiczne, które według badacza mogą nawrócić lub planować leczenie. Z wyjątkiem następujących:

   1. Choroby skóry niewymagające systematycznego leczenia (takie jak bielactwo nabyte, łysienie, łuszczyca czy egzema);
   2. Niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymaga jedynie stałych dawek hormonalnej terapii zastępczej;
   3. cukrzyca typu I wymagająca jedynie stałej dawki insuliny w terapii zastępczej;
   4. Astma dziecięca całkowicie ustąpiła i w wieku dorosłym nie jest wymagana żadna interwencja;
   5. Naukowcy ustalili, że bez zewnętrznych czynników wyzwalających choroba nie powróci.

9. Którakolwiek z poniższych chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych bądź czynników ryzyka:

   1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar naczyniowo-mózgowy, przejściowy napad niedokrwienny, ostre lub uporczywe niedokrwienie mięśnia sercowego, objawowa niewydolność serca (stopień 2 lub wyższy według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association), objawowa lub słabo kontrolowana arytmia lub jakikolwiek przypadek tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy od randomizacji.
   2. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu pierwszych 3 miesięcy od randomizacji.
   3. Masz poważne choroby naczyniowe, takie jak tętniak aorty, tętniak rozwarstwienia aorty, zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej, które mogą zagrażać życiu lub wymagać operacji w ciągu 6 miesięcy.
   4. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg po standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej)
   5. Historia zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii w przeszłości.
   6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.
10. Toksyczność, która nie została złagodzona przez poprzednią terapię przeciwnowotworową, definiuje się jako brak regresji do standardu ogólnej terminologii zdarzeń niepożądanych opracowanego przez Narodowy Instytut Raka (NCICTCAE v5.0), poziom 0 lub 1 lub poziom określony w kryteriach włączenia/wyłączenia , z wyjątkiem utraty włosów/pigmentacji, choroby nerwów obwodowych ≥ 2. stopnia).
11. Wiadomo, że występuje śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc, a obecnie choroba ta ma charakter objawowy lub w przeszłości wymagała ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami. Naukowcy ustalili, że może to mieć wpływ na ocenę toksyczności lub postępowanie związane z badanym leczeniem.
12. Wiadomo, że istnieje aktywna gruźlica płuc. U osób podejrzanych o czynną gruźlicę płuc należy wykonać badanie RTG klatki piersiowej, badanie plwociny i wyeliminować objawy kliniczne.
13. Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne (z wyjątkiem leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C) w ciągu pierwszych 2 tygodni od randomizacji.
14. Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
15. Obrazowanie (CT lub MRI) pokazuje, że guz nacieka duże naczynia krwionośne lub nie jest wyraźnie oddzielony od naczyń krwionośnych.
16. Czy występuje klinicznie aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha i niedrożność przewodu pokarmowego, niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania.
17. Klinicznie istotne objawy krwawienia lub skłonność do krwawień w ciągu pierwszego miesiąca randomizacji, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, czynne krwioplucie lub krwawienie, choroba krzepnięcia, pacjent przyjmuje warfarynę, aspirynę lub inne leki przeciwpłytkowe (z wyjątkiem dawek podtrzymujących: aspiryna ≤100 mg/dzień, klopidogrel ≤ 75 mg/dzień) lub niezależnie od ciężkości, osoby z jakimikolwiek oznakami krwawienia lub historią medyczną, które zdaniem badacza nie kwalifikują się do włączenia do badania.
18. Przeszedł poważne leczenie chirurgiczne, otwartą biopsję lub poważny uraz urazowy (z wyjątkiem biopsji igłowej lub biopsji tkanki gastroenteroskopowej) w ciągu pierwszych 28 dni randomizacji.
19. Osoby ze stwierdzonym niedoborem odporności lub pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV, ze znaną aktywną infekcją kiłą.

20. Pacjenci wymagający systemowego leczenia glikokortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu pierwszych 14 dni randomizacji. Z wyjątkiem następujących:

    1. Jeżeli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna, dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów wziewnych, do oczu, miejscowo lub innych kortykosteroidów w dawce ≤ 10mg/d prednizonu lub odpowiednika.
    2. Dawkowanie glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawkach fizjologicznych wynosi ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych glikokortykosteroidów.
    3. Glikokortykoidy stosuje się jako leczenie wstępne reakcji związanych z wlewem lub reakcji alergicznych (takich jak leczenie przed badaniem CT).
21. W przypadku nieleczonych, aktywnych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA powyżej 1000 kopii/ml [200 IU/ml] lub więcej niż dolna granica wykrywalności) pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą otrzymywać leczenie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B podczas leczenia objętego badaniem okres; Aktywni pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (z dodatnimi przeciwciałami HCV i poziomem HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności).
22. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed randomizacją lub planowali otrzymać żywą szczepionkę w okresie badania.
23. Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne lub nadwrażliwości na kadonilimab, bewacyzumab, kapecytabinę, oksaliplatynę lub którykolwiek z ich składników. Znana jest historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
24. W ocenie badacza występuje choroba współistniejąca, która poważnie zagraża bezpieczeństwu uczestników badania lub utrudnia ukończenie badania, lub uczestników, którzy z innych powodów nie nadawali się do włączenia do badania.