Cadonilimab (AK104) kombinert med kjemoterapi og Bevacizumab som førstelinjebehandling for RAS-mutert eller høyresidig metastatisk MSS kolorektal kreft

Inkluderingskriterier:

1. Kunne forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema, som må signeres før de utpekte forskningsprosedyrene som kreves for studien, utføres.
2. Alder på tidspunktet for signering av Informed Consent Form (ICF) er ≥ 18 år og ≤ 75 år, både menn og kvinner.
3. Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) har en fysisk form på 0 eller 1.
4. Forventet overlevelsesperiode er ≥ 3 måneder.
5. Tilbakevendende eller uhelbredelig metastatisk kolorektalt adenokarsinom bekreftet av histopatologi.(UICC/AJCC kolorektal TNM scene System (8. utgave 2017))
6. Genetisk testing avdekket RAS (inkludert KRAS og NRAS) mutasjoner, eller primære steder lokalisert i høyre halvdel av tykktarmen (inkludert blindtarm, stigende tykktarm og proksimal 2/3 transversal tykktarm).
7. Fikk ikke systemisk behandling for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
8. I henhold til RECIST v1.1-standarden er det minst én målbar tumorlesjon. Godta å gi arkiverte eller nyinnhentede tumorvevsprøver (formalinfikserte parafininnstøpte [FFPE]-vevsvoksblokker eller minst 5 ufargede tumorvevssnittprøver) for å bekrefte PD-L1-ekspresjon.
9. Tidsintervallet mellom slutten av adjuvant behandling var >12 måneder.

10. Å ha god organfunksjon:

    1. Blodrutineundersøkelse (ingen blodkomponenter eller cellevekstfaktorer ble brukt for å støtte behandling i løpet av de første 7 dagene etter randomisering):

       • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
       • Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L;
       • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.

    2. Nyre:

       Kreatinin<1,5 × ULN, eller kreatininclearance rate * (CrCl) beregnet verdi ≥ 50mL/min;

       *Cockcroft Fault-formelen vil bli brukt til å beregne CrCl: CrCL (mL/min)={(140 år) × Kroppsvekt (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Blant dem: F=1 for menn og F=0,85 for kvinner; SCr=serumkreatinin. Urinprotein<2+eller 24-timers urinproteinkvantifisering<1,0g.

    3. Lever:

       Serum totalt bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; ASAT og ALAT ≤ 2,5 × ULN (AST og ALT ≤ 5 for personer med levermetastaser) × ULN, men ikke ledsaget av forhøyet bilirubin);

    4. Koagulasjonsfunksjon:

       Internasjonalt standardisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN

    5. Skjoldbruskfunksjon: skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; Hvis unormalt, bør T3- og T4-nivåer undersøkes, og normale nivåer kan velges

11. Kvinnelige forsøkspersoner med fertilitet må gjennomgå en serumgraviditetstest innen 72 timer før første medisinering, og resultatet skal være negativt. Hvis en kvinnelig forsøksperson med fertilitet deltar i seksuell aktivitet med en usterilisert mannlig partner, må forsøkspersonen ta i bruk en akseptabel prevensjonsmetode fra screening og må gå med på å fortsette å bruke prevensjonsmetoden i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet; Periodisk avholdenhet og sikker periodeprevensjon er uakseptable prevensjonsmetoder. Om man skal stoppe prevensjon etter dette tidspunktet bør diskuteres med forskere.

    1. Kvinner med fertilitet refererer til de som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (dvs. bilateral egglederbinding, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi) eller de som ikke har gjennomgått overgangsalder (definert som de som har opphørt menstruasjonen i minst 12 påfølgende måneder uten alternative medisinske årsaker, og hvis serumfollikkelstimulerende hormonnivåer er innenfor laboratoriereferansen rekke postmenopausale kvinner);
    2. En effektiv prevensjonsmetode refererer til en prevensjonsmetode med lav feilrate (som mindre enn 1 % per år) under kontinuerlig og korrekt bruk. Ikke alle prevensjonsmetoder er effektive. I tillegg til barriereprevensjon kan kvinnelige forsøkspersoner med fertilitet også bruke hormonell prevensjon (som p-piller), prevensjon med intrauterin enhet, etc. for å sikre at graviditet ikke oppstår.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere mottatt behandling med PD-1 monoklonalt antistoff, PD-L1 monoklonalt antistoff eller CTLA-4 monoklonalt antistoff.
2. Svulstvevet ble funnet å være dMMR eller MSI-H
3. Fikk palliativ lokal behandling innen de første 2 ukene etter randomisering; Mottok systemisk ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (som interleukin, interferon, tymosin, etc.) innen de første 2 ukene av randomisering; I de første 2 ukene med randomisering fikk de kinesisk urtemedisin eller tradisjonelle kinesiske patentmedisiner og enkle preparater med antitumorindikasjoner.
4. Deltar for tiden i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie, ikke-intervensjonell klinisk studie, eller en oppfølgingsperiode av en intervensjonsstudie.
5. Hadde eller var for tiden tilstede med andre maligniteter i løpet av de første 3 årene av randomisering. Følgende tilstander kan inkluderes: kurert uterus cervical carcinoma in situ, non-melanoma hudkreft og overfladiske blæresvulster [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (cancer in situ) og T1 (tumorinfiltrerende basalmembran)].
6. Har aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, ryggmargskompresjon eller leptomeningeale sykdommer. Imidlertid tillates deltakere som oppfyller følgende krav og har målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet: asymptomatiske etter behandling, bildeologisk stabile i minst 4 uker før oppstart av studiebehandling (hvis det ikke er nye eller utvidede hjernemetastaser) ), og har stoppet systemisk behandling med glukokortikoid og antikonvulsiva i minst 2 uker.
7. Har kliniske symptomer på pleural effusjon, perikardiell effusjon eller pleura/ascites som krever hyppig drenering (≥ én gang per måned).

8. Aktive autoimmune sykdommer som krever systematisk behandling innen de første 2 årene av randomisering, eller autoimmune sykdommer som forskeren fastslår kan gjenta seg eller planlegge behandling. Bortsett fra følgende:

   1. Hudsykdommer som ikke krever systematisk behandling (som vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem);
   2. Hypotyreose forårsaket av autoimmun tyreoiditt krever bare stabile doser av hormonbehandling;
   3. Type I diabetes som krever bare en stabil dose insulinerstatningsterapi;
   4. Barnas astma har lindret fullstendig, og ingen intervensjon er nødvendig i voksen alder;
   5. Forskere har fastslått at sykdommen ikke vil gjenta seg uten eksterne utløsende faktorer.

9. Enhver av følgende kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer eller risikofaktorer:

   1. Hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, akutt eller vedvarende myokardiskemi, symptomatisk hjertesvikt (grad 2 eller høyere i henhold til funksjonsklassifiseringen i New York Heart Association), symptomatisk eller dårlig kontrollert arytmi eller enhver arteriell tromboemboli-hendelse. innen de første 6 månedene etter randomisering.
   2. En historie med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen alvorlig tromboemboli innen de første 3 månedene etter randomisering.
   3. Har store vaskulære sykdommer som aortaaneurisme, aortadisseksjonsaneurisme, karotisarteriestenose som kan sette liv i fare eller kreve operasjon innen 6 måneder.
   4. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg etter standard antihypertensiv behandling)
   5. Tidligere historie med myokarditt og kardiomyopati.
   6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)<50 %.
10. Toksisitet som ikke har blitt lindret av tidligere antitumorbehandling er definert som manglende regress til National Cancer Institute Adverse Event General Terminology Standard ((NCICTCAE v5.0) nivå 0 eller 1, eller nivået spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene , bortsett fra hårtap/pigmentering, ≥ Nivå 2 perifer nervesykdom).
11. Tilstedeværelsen av interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs lungebetennelse er kjent, og sykdommen er for tiden symptomatisk eller krever systemisk glukokortikoidbehandling tidligere. Forskere har fastslått at det kan påvirke toksisitetsvurderingen eller håndteringen knyttet til studiebehandlingen.
12. Det er kjent at aktiv lungetuberkulose eksisterer. Personer som mistenkes for aktiv lungetuberkulose må gjennomgå røntgenundersøkelse av thorax, sputumundersøkelse og eliminering gjennom kliniske symptomer og tegn.
13. Mottok systemisk anti-infeksjonsbehandling (unntatt antiviral behandling for hepatitt B eller C) innen de første 2 ukene etter randomisering.
14. Kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
15. Bildediagnostikk (CT eller MR) viser at svulsten har invadert de store blodårene eller ikke er tydelig avgrenset fra blodårene.
16. Har klinisk aktiv divertikulitt, abdominal abscess og gastrointestinal obstruksjon, uhelte sår, sår eller brudd.
17. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller blødningstendenser i løpet av den første måneden etter randomisering, som gastrointestinal blødning, aktiv hemoptyse eller blødning, koagulasjonssykdom tar warfarin, aspirin eller andre blodplatehemmende legemidler (unntatt vedlikeholdsdoser: aspirin ≤100 mg/dag, klopidogrel ≤ 75 mg/dag), eller uavhengig av alvorlighetsgrad, forsøkspersoner med tegn på blødning eller medisinsk historie som etterforskeren har bestemt ikke er egnet for registrering.
18. Fikk større kirurgisk behandling, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade (unntatt nålbiopsi eller gastroenteroskopisk vevsbiopsi) innen de første 28 dagene etter randomisering.
19. Personer med en kjent historie med immunsvikt eller HIV-testing positiv, kjent aktiv syfilisinfeksjon.

20. Personer som trenger systemisk behandling med glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) eller andre immunsuppressive legemidler innen de første 14 dagene etter randomisering. Bortsett fra følgende:

    1. Hvis det ikke er noen aktiv autoimmun sykdom, er det tillatt å bruke inhalerte, oftalmiske eller topikale kortikosteroider eller andre kortikosteroider med en dose ≤ 10mg/dag av prednison eller tilsvarende.
    2. Doseringen av systemiske glukokortikoider i fysiologiske doser er ≤ 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende doser av andre glukokortikoider.
    3. Glukokortikoider brukes som forbehandling for infusjonsrelaterte reaksjoner eller allergiske reaksjoner (som medisiner før CT-undersøkelse).
21. For ubehandlede aktive hepatitt B-individer (HBsAg-positiv og HBV-DNA mer enn 1000 kopier/ml [200IU/ml] eller høyere enn den nedre deteksjonsgrensen), er pasienter med hepatitt B pålagt å motta antihepatitt B-virusbehandling under studiebehandlingen periode; Aktive personer med hepatitt C (med positive HCV-antistoffer og HCV-RNA-nivåer over deteksjonsgrensen).
22. Mottok levende vaksine innen 30 dager før randomisering, eller planla å motta levende vaksine i løpet av studieperioden.
23. Personer som har en kjent historie med allergiske eller overfølsomme reaksjoner overfor Cadonilimab, bevacizumab, capecitabin, oksaliplatin eller noen av komponentene deres. En historie med alvorlig overfølsomhet overfor andre monoklonale antistoffer er kjent.
24. Etter etterforskerens vurdering er det en samtidig sykdom som i alvorlig grad setter sikkerheten til forsøkspersonene i fare eller forstyrrer gjennomføringen av studien, eller forsøkspersoner som av andre grunner ikke var egnet for inkludering.