Cadonilimab (AK104) kombiniert mit Chemotherapie und Bevacizumab als Erstbehandlung bei RAS-mutiertem oder rechtsseitig metastasiertem MSS-Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen, die unterzeichnet werden muss, bevor die für die Studie erforderlichen Forschungsverfahren durchgeführt werden.
2. Das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) beträgt ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
3. Die Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) hat einen körperlichen Fitnesswert von 0 oder 1.
4. Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥ 3 Monate.
5. Wiederkehrendes oder unheilbares metastasiertes kolorektales Adenokarzinom, bestätigt durch Histopathologie. (UICC/AJCC). kolorektales TNM-Stadiumssystem (8. Auflage 2017)
6. Genetische Tests ergaben RAS-Mutationen (einschließlich KRAS und NRAS) oder primäre Stellen in der rechten Hälfte des Dickdarms (einschließlich Blinddarm, steigender Dickdarm und proximaler 2/3 Querkolon).
7. Erhielt keine systemische Behandlung für rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen.
8. Gemäß RECIST v1.1-Standard liegt mindestens eine messbare Tumorläsion vor. Stimmen Sie zu, archivierte oder frisch gewonnene Tumorgewebeproben (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebewachsblöcke oder mindestens 5 ungefärbte Tumorgewebeschnittproben) zur Verfügung zu stellen, um die PD-L1-Expression zu bestätigen.
9. Der Zeitraum zwischen dem Ende der adjuvanten Therapie betrug >12 Monate.

10. Eine gute Organfunktion haben:

    1. Routinemäßige Blutuntersuchung (innerhalb der ersten 7 Tage nach der Randomisierung wurden keine Blutbestandteile oder Zellwachstumsfaktoren zur Unterstützung der Behandlung verwendet):

       • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
       • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L;
       • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.

    2. Niere:

       Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate * (CrCl) berechneter Wert ≥ 50 ml/min;

       *Zur Berechnung von CrCl wird die Cockcroft-Verwerfungsformel verwendet: CrCL (ml/min)={(140 Alter) × Körpergewicht (kg) × F} /(SCr (mg/dl) × 72) Darunter: F=1 für Männer und F=0,85 für Frauen; SCr=Serumkreatinin. Urinprotein <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1,0 g.

    3. Leber:

       Gesamtbilirubin im Serum (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (AST und ALT ≤ 5 für Patienten mit Lebermetastasen) × ULN, jedoch nicht begleitet von erhöhtem Bilirubin);

    4. Koagulationsfunktion:

       International standardisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN

    5. Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; Bei abnormalen Werten sollten die T3- und T4-Werte untersucht und normale Werte ausgewählt werden

11. Weibliche Probanden mit Fruchtbarkeit müssen sich innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Medikation einem Serumschwangerschaftstest unterziehen, und das Ergebnis sollte negativ sein. Wenn eine weibliche Testperson mit Fruchtbarkeit sexuelle Aktivitäten mit einem unsterilisierten männlichen Partner ausführt, muss die Testperson ab dem Screening eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden und zustimmen, die Verhütungsmethode 120 Tage lang nach der letzten Dosis des Studienmedikaments weiter anzuwenden; Periodische Abstinenz und sichere Periodenverhütung sind inakzeptable Verhütungsmethoden. Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit den Forschern besprochen werden.

    1. Unter fruchtbaren Frauen versteht man diejenigen, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (d. h. bilaterale Eileiterligatur, bilaterale Oophorektomie oder totale Hysterektomie) oder diejenigen, die keine Menopause durchgemacht haben (definiert als diejenigen, die ihre Menstruation ohne alternative medizinische Gründe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ausgesetzt haben und deren Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons innerhalb der Laborreferenz liegen Spektrum postmenopausaler Frauen);
    2. Eine effiziente Verhütungsmethode bezieht sich auf eine Verhütungsmethode mit einer geringen Ausfallrate (z. B. weniger als 1 % pro Jahr) bei kontinuierlicher und korrekter Anwendung. Nicht alle Verhütungsmethoden sind wirksam. Zusätzlich zur Barriere-Kontrazeption können weibliche Probanden mit Fruchtbarkeit auch hormonelle Kontrazeptiva (z. B. Antibabypillen), Intrauterinpessaren zur Empfängnisverhütung usw. anwenden, um sicherzustellen, dass es nicht zu einer Schwangerschaft kommt.

Ausschlusskriterien:

1. Zuvor eine Behandlung mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper, dem monoklonalen PD-L1-Antikörper oder dem monoklonalen CTLA-4-Antikörper erhalten.
2. Es wurde festgestellt, dass es sich bei dem Tumorgewebe um dMMR oder MSI-H handelte
3. Erhielt innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung eine palliative lokale Behandlung; innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung eine systemische unspezifische immunmodulatorische Therapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin usw.) erhalten haben; In den ersten zwei Wochen der Randomisierung erhielten sie chinesische Kräutermedizin oder traditionelle chinesische Patentarzneimittel und einfache Präparate mit Antitumor-Indikationen.
4. Nehmen Sie derzeit an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder um eine Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.
5. Hatte innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Randomisierung andere bösartige Erkrankungen oder bestand derzeit darin. Die folgenden Erkrankungen können eingeschlossen sein: geheiltes Gebärmutterhalskarzinom in situ, nicht-melanozytärer Hautkrebs und oberflächliche Blasentumoren [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Krebs in situ) und T1 (Tumor, der die Basalmembran infiltriert)].
6. Sie haben aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, meningeale Metastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningeale Erkrankungen. Es dürfen jedoch Teilnehmer eingeschrieben werden, die die folgenden Voraussetzungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems aufweisen: asymptomatisch nach der Behandlung, bildlich stabil für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (sofern keine neuen oder erweiterten Hirnmetastasen vorliegen). ) und die systemische Behandlung mit Glukokortikoiden und Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen unterbrochen haben.
7. Sie haben klinische Symptome eines Pleuraergusses, eines Perikardergusses oder eines Pleuraergusses/Aszites, der eine häufige Drainage erfordert (≥ einmal pro Monat).

8. Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Randomisierung eine systematische Behandlung erfordern, oder Autoimmunerkrankungen, bei denen der Forscher feststellt, dass sie erneut auftreten oder eine Behandlung planen. Mit Ausnahme von Folgendem:

   1. Hauterkrankungen, die keiner systematischen Behandlung bedürfen (wie Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzeme);
   2. Eine durch Autoimmunthyreoiditis verursachte Hypothyreose erfordert nur stabile Dosen einer Hormonersatztherapie;
   3. Typ-I-Diabetes, der nur eine stabile Dosis einer Insulinersatztherapie erfordert;
   4. Das Asthma im Kindesalter ist vollständig gelindert und im Erwachsenenalter ist kein Eingriff mehr erforderlich.
   5. Forscher haben festgestellt, dass die Krankheit ohne äußere auslösende Faktoren nicht erneut auftritt.

9. Eine der folgenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren:

   1. Es traten Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall, akute oder anhaltende Myokardischämie, symptomatische Herzinsuffizienz (Grad 2 oder höher gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association), symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie oder ein arterielles Thromboembolie-Ereignis auf innerhalb der ersten 6 Monate nach der Randomisierung.
   2. Eine Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder anderen schweren Thromboembolien innerhalb der ersten 3 Monate nach der Randomisierung.
   3. Sie haben schwerwiegende Gefäßerkrankungen wie Aortenaneurysma, Aortendissektionsaneurysma oder Stenose der inneren Halsschlagader, die lebensgefährlich sein können oder innerhalb von 6 Monaten eine Operation erfordern.
   4. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg nach blutdrucksenkender Standardtherapie)
   5. Vorgeschichte von Myokarditis und Kardiomyopathie.
   6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %.
10. Eine Toxizität, die durch eine frühere Antitumortherapie nicht gelindert wurde, wird als Nichtrückgang auf die Stufe 0 oder 1 des National Cancer Institute Adverse Event General Terminology Standard ((NCICTCAE v5.0) oder die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Stufe definiert , außer Haarausfall/Pigmentierung, periphere Nervenerkrankung ≥ Level 2).
11. Das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nichtinfektiösen Lungenentzündung ist bekannt und die Erkrankung ist derzeit symptomatisch oder erforderte in der Vergangenheit eine systemische Glukokortikoidbehandlung. Forscher haben festgestellt, dass es Auswirkungen auf die Toxizitätsbewertung oder das Management im Zusammenhang mit der Studienbehandlung haben kann.
12. Es ist bekannt, dass eine aktive Lungentuberkulose vorliegt. Personen, bei denen der Verdacht auf aktive Lungentuberkulose besteht, müssen sich einer Röntgenuntersuchung des Brustkorbs, einer Sputumuntersuchung und einer Beseitigung anhand klinischer Symptome und Anzeichen unterziehen.
13. Erhielt innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung eine systemische antiinfektive Therapie (mit Ausnahme einer antiviralen Therapie gegen Hepatitis B oder C).
14. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
15. Bildgebende Untersuchungen (CT oder MRT) zeigen, dass der Tumor in die großen Blutgefäße eingedrungen ist oder nicht klar von den Blutgefäßen abgegrenzt ist.
16. Sie haben eine klinisch aktive Divertikulitis, einen Bauchabszess und eine gastrointestinale Obstruktion, nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen.
17. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder Blutungstendenzen innerhalb des ersten Monats nach der Randomisierung, wie gastrointestinale Blutungen, aktive Hämoptyse oder Blutungen, Gerinnungsstörungen. Sie nehmen Warfarin, Aspirin oder andere Thrombozytenaggregationshemmer ein (außer Erhaltungsdosen: Aspirin ≤ 100 mg/Tag, Clopidogrel ≤ 75 mg/Tag) oder unabhängig vom Schweregrad, Probanden mit Anzeichen von Blutungen oder medizinischer Vorgeschichte, die der Prüfer festgestellt hat, sind nicht für die Einschreibung geeignet.
18. Erhielt innerhalb der ersten 28 Tage nach der Randomisierung eine größere chirurgische Behandlung, eine offene Biopsie oder eine schwere traumatische Verletzung (außer Nadelbiopsie oder gastroenteroskopische Gewebebiopsie).
19. Personen mit bekannter Immunschwäche oder positivem HIV-Test und bekannter aktiver Syphilis-Infektion.

20. Probanden, die innerhalb der ersten 14 Tage nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden (>10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) oder anderen Immunsuppressiva benötigen. Mit Ausnahme von Folgendem:

    1. Wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt, ist die Verwendung von inhalativen, ophthalmischen oder topischen Kortikosteroiden oder anderen Kortikosteroiden mit einer Dosis ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent zulässig.
    2. Die Dosierung systemischer Glukokortikoide in physiologischen Dosen beträgt ≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide.
    3. Glukokortikoide werden als Vorbehandlung bei infusionsbedingten Reaktionen oder allergischen Reaktionen eingesetzt (z. B. Medikamente vor einer CT-Untersuchung).
21. Für unbehandelte aktive Hepatitis-B-Patienten (HBsAg-positiv und HBV-DNA mehr als 1000 Kopien/ml [200 IE/ml] oder höher als die untere Nachweisgrenze) müssen Patienten mit Hepatitis B während der Studienbehandlung eine Anti-Hepatitis-B-Virus-Behandlung erhalten Zeitraum; Aktive Hepatitis-C-Patienten (mit positiven HCV-Antikörpern und HCV-RNA-Werten über der Nachweisgrenze).
22. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff erhalten oder haben geplant, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
23. Personen, bei denen in der Vergangenheit allergische oder überempfindliche Reaktionen auf Cadonilimab, Bevacizumab, Capecitabin, Oxaliplatin oder einen ihrer Bestandteile aufgetreten sind. Es ist eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern bekannt.
24. Nach Einschätzung des Prüfarztes liegt eine Begleiterkrankung vor, die die Sicherheit der Probanden ernsthaft gefährdet oder den Abschluss der Studie beeinträchtigt, oder Probanden, die aus anderen Gründen nicht für die Aufnahme geeignet waren.