Indvirkning af eksogene ketoner på søvnforstyrrelser i sårbare befolkningsgrupper (KETO-SLEEP 1)

Søvn er en sårbar periode, hvor afstumpet åndedrætsdrift og lav luftvejsmuskeltonus kan forårsage farlige vejrtrækningsforstyrrelser. Obstruktiv søvnapnø (OSA) beskriver det intermitterende kollaps af de øvre luftveje, der inducerer O2-desaturationer og ophidselser fra søvn, hvilket placerer patienter i risiko for hjerte-kar-sygdomme, slagtilfælde og død. Hos nogle overvægtige patienter forårsager søvn akkumulering af kuldioxid (CO2) og udvikler sig til hyperkapni i dagtimerne, en tilstand kaldet fedme hypoventilationssyndrom (OHS). Kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) behandler OSA og OHS, men tolereres dårligt og korrigerer muligvis ikke fuldt ud søvndysfunktion.

Ændringer i stofskiftet kan hjælpe med at kontrollere OSA eller OHS. Forskerne offentliggjorde for nylig resultater fra det kliniske forsøg Ketogenic Diet for OHS (KETOHS, NCT04108819), der viser, at en 2-ugers ketogen diæt (højt fedtindhold, lavt kulhydratindhold) til patienter med OSA og OHS sænkede reduceret CO2, serumbicarbonat (HCO3), respiratorisk kvotient, natlig hypoxæmi(2). KD forbedrede også OSA markant. Efter at deltagerne genoptog deres tidligere diæt, vendte CO2 tilbage til baseline. De mekanismer, hvorved KD forbedrer søvnen i denne befolkning, kan være relateret til reduceret CO2-produktion (gennem fedtoxidation), sænkning af kropsvægt eller direkte effekter af ketonstoffer på søvn og vejrtrækning.

Det er svært at holde sig langsigtet til KD, og ​​der er flere effekter af denne diæt, der gør det udfordrende at forstå mekanistiske påvirkninger på åndedrættet. Forskerne antager, at øgede ketonniveauer i kroppen, uden at skulle overholde en ketogen diæt, kan være en anden metode til at forbedre vejrtrækningen under søvn. Nogle lægemidler, der påvirker syre-base-status (f.eks. acetazolamid eller sulthiam) forbedrer OSA, formentlig ved at øge og stabilisere respiratorisk drift. I dette pilotstudie vil efterforskerne undersøge farmakokinetikken, tolerabiliteten og virkningerne af indtagelse af eksogene ketoner (som er kommercielt tilgængelige produkter) på søvn og vejrtrækning.

Det specifikke ketonprodukt, der skal testes for dets indvirkning på søvn og vejrtrækning, er 1,3 butandiol (1,3BD) i en kommercielt tilgængelig formulering kaldet "Ketone IQ". 1,3BD er generelt anerkendt som sikkert (GRAS godkendt) af FDA. 1,3BD omdannes ved levermetabolisme til ketonlegemet beta-hydroxybutyrat (BHB) og er blevet brugt i flere undersøgelser.

Dette projekt vil blive gennemført i to undersøgelser, KETO-SLEEP 1 (KS1) og KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SØVN 1: Undersøg farmakokinetikken, tolerabiliteten og søvnpåvirkningerne ved at indtage eksogene ketoner (EK) før søvn (n=20, 10 mænd, 10 kvinder). KS1 vil lægge grundlaget for KS2 og andre undersøgelser, der administrerer eksogene ketoner ved sengetid, gennem dosis-finding og vurdering af tolerabilitet. Patienter med moderat-svær OSA (apnø-hypopnø-indeks (AHI) >15)), der følger CPAP, vil indtage EK eller placebo 30 minutter før søvn. De vil måle kapillære BHB-niveauer før indtagelse og 1, 3, 5 timer efter indtagelse såvel som ved opvågning. CPAP-brug vil blive opretholdt alle nætter, og søvnarkitekturen vil blive overvåget med bærbart EEG. Spørgeskemaer vil anmode om feedback om EK-smag, GI-bivirkninger og søvnkvalitet. To doser (20 g og 40 g) af Ketone-IQ vil blive testet hver i to nætter, hvor en nat bruges til at måle BHB-niveauer og separat nat for at give mulighed for uafbrudt søvn.

[KETO-SØVN 2: Undersøg den foreløbige effekt af at indtage eksogene ketoner før søvn på OSA (n=20, 10 mænd, 10 kvinder). KS2 vil undersøge de respiratoriske virkninger af eksogene ketoner taget før søvn. Patienter med kendt OSA vil blive bedt om midlertidigt at seponere CPAP, en teknik, der bruges i vores laboratorium til midlertidigt at fremkalde OSA(10). For at tage højde for nat-til-nat-variabilitet i OSA-sværhedsgrad vil efterforskerne bruge bærbar søvnovervågning til at indsamle søvn- og respirationsdata to nætter under hver tilstand. Dosis af Ketone-IQ, der skal administreres hver nat, vil variere fra 20 til 40 g, afhængigt af resultaterne af KS-1.