Impact van exogene ketonen op slaapverstoring bij kwetsbare bevolkingsgroepen (KETO-SLEEP 1)

Slaap is een kwetsbare periode waarin een afgestompte ademhaling en een lage spiertonus in de luchtwegen gevaarlijke ademhalingsstoornissen kunnen veroorzaken. Obstructieve slaapapneu (OSA) beschrijft de intermitterende ineenstorting van de bovenste luchtwegen die O2-desaturaties en opwinding uit de slaap veroorzaakt, waardoor patiënten risico lopen op hart- en vaatziekten, beroertes en overlijden. Bij sommige zwaarlijvige patiënten zorgt de slaap ervoor dat kooldioxide (CO2) zich ophoopt en zich ontwikkelt tot hypercapnie overdag, een aandoening die obesitas-hypoventilatiesyndroom (OHS) wordt genoemd. Continue positieve luchtwegdruk (CPAP) behandelt OSA en OHS, maar wordt slecht verdragen en corrigeert mogelijk de slaapstoornis niet volledig.

Veranderingen in het metabolisme kunnen helpen OSA of OHS onder controle te houden. De onderzoekers hebben onlangs resultaten gepubliceerd van de klinische studie Ketogenic Diet for OHS (KETOHS, NCT04108819), waaruit blijkt dat een ketogeen dieet van 2 weken (veel vet, weinig koolhydraten) voor patiënten met OSA en OHS verminderde CO2, serumbicarbonaat (HCO3), ademhalingsproblemen verlaagde. quotiënt, nachtelijke hypoxemie(2). KD verbeterde ook OSA aanzienlijk. Nadat de deelnemers hun eerdere dieet hadden hervat, keerde de CO2 terug naar de uitgangswaarde. De mechanismen waarmee KD de slaap in deze populatie verbetert, kunnen verband houden met verminderde CO2-productie (door vetoxidatie), verlaging van het lichaamsgewicht of directe effecten van ketonlichamen op slaap en ademhaling.

Het is moeilijk om op de lange termijn aan KD vast te houden, en er zijn meerdere effecten van dit dieet die het een uitdaging maken om de mechanistische effecten op de ademhaling te begrijpen. De onderzoekers veronderstellen dat het verhogen van de ketonniveaus in het lichaam, zonder dat je je aan een ketogeen dieet hoeft te houden, een andere methode kan zijn om de ademhaling tijdens de slaap te verbeteren. Sommige geneesmiddelen die de zuur-basestatus beïnvloeden (bijv. acetazolamide of sulthiam) verbeteren OSA, vermoedelijk door het vergroten en stabiliseren van de ademhalingsdrift. In deze pilotstudie zullen de onderzoekers de farmacokinetiek, verdraagbaarheid en effecten van de inname van exogene ketonen (in de handel verkrijgbare producten) op slaap en ademhaling onderzoeken.

Het specifieke ketonproduct dat moet worden getest op zijn impact op de slaap en ademhaling is 1,3-butaandiol (1,3BD) in een in de handel verkrijgbare formulering genaamd "Ketone IQ". 1,3BD wordt door de FDA algemeen als veilig erkend (GRAS-goedgekeurd). 1,3BD wordt door het levermetabolisme omgezet in het ketonlichaam bèta-hydroxybutyraat (BHB) en is in meerdere onderzoeken gebruikt.

Dit project zal worden uitgevoerd in twee onderzoeken, KETO-SLEEP 1 (KS1) en KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SLEEP 1: Onderzoek de farmacokinetiek, verdraagbaarheid en slaapeffecten van de inname van exogene ketonen (EK) vóór het slapen gaan (n=20, 10 mannen, 10 vrouwen). KS1 zal de basis leggen voor KS2 en andere onderzoeken waarbij exogene ketonen voor het slapengaan worden toegediend, door middel van het bepalen van de dosis en het beoordelen van de verdraagbaarheid. Patiënten met matig-ernstige OSA (apneu-hypopneu-index (AHI) >15)) die CPAP volgen, zullen 30 minuten voor het slapengaan EK of placebo innemen. Ze zullen de capillaire BHB-niveaus meten vóór inname en 1, 3, 5 uur na inname, evenals bij het ontwaken. Het CPAP-gebruik zal alle nachten worden voortgezet en de slaaparchitectuur zal worden gevolgd met draagbare EEG. Vragenlijsten zullen feedback vragen over de smakelijkheid van EK, gastro-intestinale bijwerkingen en slaapkwaliteit. Twee doses (20 g en 40 g) Ketone-IQ worden elk gedurende twee nachten getest, waarbij één nacht wordt gebruikt om de BHB-waarden te meten en een aparte nacht om ononderbroken slaap mogelijk te maken.

[KETO-SLEEP 2: Onderzoek de voorlopige werkzaamheid van de inname van exogene ketonen vóór het slapengaan bij OSA (n=20, 10 mannen, 10 vrouwen). KS2 zal de respiratoire effecten onderzoeken van exogene ketonen die vóór het slapengaan worden ingenomen. Patiënten met bekende OSA zal worden gevraagd om tijdelijk te stoppen met CPAP, een techniek die in ons laboratorium wordt gebruikt om tijdelijk OSA op te wekken(10). Om rekening te houden met de variabiliteit in de ernst van OSA van nacht tot nacht, zullen de onderzoekers draagbare slaapmonitoring gebruiken om slaap- en ademhalingsgegevens twee nachten onder elke aandoening te verzamelen. De dosis Ketone-IQ die elke nacht moet worden toegediend, varieert van 20 tot 40 g, afhankelijk van de resultaten van KS-1.