Impatto dei chetoni esogeni sui disturbi del sonno nelle popolazioni vulnerabili (KETO-SLEEP 1)

Il sonno è un periodo vulnerabile durante il quale l’attenuazione respiratoria e il basso tono muscolare delle vie aeree possono causare pericolosi disturbi respiratori. L'apnea ostruttiva del sonno (OSA) descrive il collasso intermittente delle vie aeree superiori che induce desaturazione di O2 e risvegli dal sonno, esponendo i pazienti al rischio di malattie cardiovascolari, ictus e morte. In alcuni pazienti obesi, il sonno causa un accumulo di anidride carbonica (CO2) che progredisce fino all’ipercapnia diurna, una condizione chiamata sindrome da ipoventilazione dell’obesità (OHS). La pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) tratta l'OSA e l'OHS, ma è scarsamente tollerata e potrebbe non correggere completamente la disfunzione del sonno.

I cambiamenti nel metabolismo possono aiutare a controllare l’OSA o l’OHS. I ricercatori hanno recentemente pubblicato i risultati dello studio clinico Ketogenic Diet for OHS (KETOHS, NCT04108819) che mostrano che una dieta chetogenica di 2 settimane (alto contenuto di grassi, basso contenuto di carboidrati) per pazienti con OSA e OHS ha ridotto la riduzione di CO2, bicarbonato sierico (HCO3), quoziente, ipossiemia notturna(2). La KD ha anche migliorato significativamente l’OSA. Dopo che i partecipanti hanno ripreso la dieta precedente, la CO2 è tornata ai valori basali. I meccanismi attraverso i quali la KD migliora il sonno in questa popolazione potrebbero essere correlati alla ridotta produzione di CO2 (attraverso l’ossidazione dei grassi), all’abbassamento del peso corporeo o agli effetti diretti dei corpi chetonici sul sonno e sulla respirazione.

È difficile aderire a lungo termine alla KD e ci sono molteplici effetti di questa dieta che rendono difficile comprendere gli impatti meccanicistici sulla respirazione. I ricercatori ipotizzano che aumentare i livelli di chetoni nel corpo, senza dover aderire a una dieta chetogenica, possa essere un altro metodo per migliorare la respirazione durante il sonno. Infatti, alcuni farmaci che influenzano lo stato acido-base (es. acetazolamide o sultiame) migliorano l’OSA, presumibilmente attraverso l’aumento e la stabilizzazione del drive respiratorio. In questo studio pilota, i ricercatori esamineranno la farmacocinetica, la tollerabilità e gli impatti dell'ingestione di chetoni esogeni (che sono prodotti disponibili in commercio) sul sonno e sulla respirazione.

Il prodotto chetone specifico da testare per il suo impatto sul sonno e sulla respirazione è l'1,3 butandiolo (1,3BD) in una formulazione disponibile in commercio chiamata "Ketone IQ". 1,3BD è generalmente riconosciuto come sicuro (approvato dal GRAS) dalla FDA. L'1,3BD viene convertito dal metabolismo epatico nel corpo chetonico beta-idrossibutirrato (BHB) ed è stato utilizzato in numerosi studi.

Questo progetto sarà condotto in due studi, KETO-SLEEP 1 (KS1) e KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SLEEP 1: esaminare la farmacocinetica, la tollerabilità e gli impatti sul sonno derivanti dall'ingestione di chetoni esogeni (EK) prima del sonno (n = 20, 10 uomini, 10 donne). KS1 getterà le basi per KS2 e altri studi che somministrano chetoni esogeni prima di coricarsi, attraverso la determinazione della dose e la valutazione della tollerabilità. I pazienti con OSA moderata-grave (indice di apnea-ipopnea (AHI)> 15)) aderenti a CPAP ingeriranno EK o placebo 30 minuti prima di dormire. Misureranno i livelli capillari di BHB prima dell'ingestione e 1, 3, 5 ore dopo l'ingestione, nonché al risveglio. L'uso della CPAP sarà mantenuto tutte le notti e l'architettura del sonno sarà monitorata con EEG portatile. I questionari solleciteranno feedback sull'appetibilità dell'EK, sugli effetti collaterali gastrointestinali e sulla qualità del sonno. Verranno testate due dosi (20 g e 40 g) di Ketone-IQ ciascuna per due notti, di cui una notte utilizzata per misurare i livelli di BHB e una notte separata per consentire un sonno ininterrotto.

[KETO-SLEEP 2: esaminare l'efficacia preliminare dell'assunzione di chetoni esogeni prima di dormire sull'OSA (n = 20, 10 uomini, 10 donne). KS2 esaminerà gli effetti respiratori dei chetoni esogeni assunti prima di dormire. Ai pazienti con OSA nota verrà chiesto di interrompere temporaneamente la CPAP, una tecnica utilizzata nel nostro laboratorio per indurre temporaneamente l'OSA(10). Per tenere conto della variabilità da notte a notte nella gravità dell'OSA, i ricercatori utilizzeranno il monitoraggio portatile del sonno per raccogliere dati sul sonno e sulla respirazione due notti in ciascuna condizione. La dose di Ketone-IQ da somministrare ogni notte varierà da 20 a 40 g, a seconda dei risultati di KS-1.