Impacto das cetonas exógenas na interrupção do sono em populações vulneráveis (KETO-SLEEP 1)

O sono é um período vulnerável durante o qual a diminuição do impulso respiratório e o baixo tônus ​​muscular das vias aéreas podem causar distúrbios respiratórios perigosos. A apneia obstrutiva do sono (AOS) descreve o colapso intermitente das vias aéreas superiores que induz dessaturações de O2 e despertares do sono, colocando os pacientes em risco de doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral e morte. Em alguns pacientes obesos, o sono causa acúmulo de dióxido de carbono (CO2), progredindo para hipercapnia diurna, uma condição chamada síndrome de hipoventilação da obesidade (SHO). A pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) trata a AOS e a SHO, mas é mal tolerada e pode não corrigir totalmente a disfunção do sono.

Alterações no metabolismo podem ajudar a controlar a AOS ou a OHS. Os investigadores publicaram recentemente resultados do ensaio clínico Dieta Cetogênica para OHS (KETOHS, NCT04108819) mostrando que uma dieta cetogênica de 2 semanas (rica em gordura, baixo teor de carboidratos) para pacientes com AOS e OHS reduziu a redução de CO2, bicarbonato sérico (HCO3), doenças respiratórias quociente, hipoxemia noturna(2). KD também melhorou significativamente a AOS. Depois que os participantes retomaram a dieta anterior, o CO2 voltou ao valor basal. Os mecanismos pelos quais a DK melhora o sono nesta população podem estar relacionados à redução da produção de CO2 (através da oxidação de gordura), à redução do peso corporal ou aos efeitos diretos dos corpos cetônicos no sono e na respiração.

É difícil aderir à DC a longo prazo, e há vários efeitos desta dieta que tornam difícil compreender os impactos mecanísticos na respiração. Os investigadores levantam a hipótese de que aumentar os níveis de cetonas no corpo, sem ter que aderir a uma dieta cetogênica, pode ser outro método para melhorar a respiração durante o sono. Na verdade, alguns medicamentos que afectam o estado ácido-base (por ex. acetazolamida ou sultiame) melhoram a AOS, presumivelmente através do aumento e estabilização do impulso respiratório. Neste estudo piloto, os investigadores examinarão a farmacocinética, tolerabilidade e impactos da ingestão de cetonas exógenas (que são produtos disponíveis comercialmente) no sono e na respiração.

O produto cetônico específico a ser testado quanto ao seu impacto no sono e na respiração é o 1,3 butanodiol (1,3BD) em uma formulação comercialmente disponível chamada "Ketone IQ". O 1,3BD é geralmente reconhecido como seguro (aprovado pelo GRAS) pelo FDA. O 1,3BD é convertido pelo metabolismo do fígado em beta-hidroxibutirato de corpo cetônico (BHB) e tem sido utilizado em vários estudos.

Este projeto será conduzido em dois estudos, KETO-SLEEP 1 (KS1) e KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SLEEP 1: Examine a farmacocinética, a tolerabilidade e os impactos no sono da ingestão de cetonas exógenas (EK) antes de dormir (n = 20, 10 homens, 10 mulheres). O KS1 estabelecerá as bases para o KS2 e outros estudos que administram cetonas exógenas na hora de dormir, por meio da determinação da dose e avaliação da tolerabilidade. Pacientes com AOS moderada a grave (índice de apneia-hipopneia (IAH) >15)) aderentes ao CPAP ingerirão EK ou placebo 30 minutos antes de dormir. Eles medirão os níveis capilares de BHB antes da ingestão e 1, 3, 5 horas após a ingestão, bem como ao acordar. O uso de CPAP será mantido todas as noites e a arquitetura do sono será monitorada com EEG portátil. Os questionários solicitarão feedback sobre a palatabilidade do EK, efeitos colaterais gastrointestinais e qualidade do sono. Duas doses (20 ge 40 g) de Ketone-IQ serão testadas cada uma por duas noites, sendo uma noite usada para medir os níveis de BHB e uma noite separada para permitir um sono ininterrupto.

[KETO-SLEEP 2: Examine a eficácia preliminar da ingestão de cetonas exógenas antes de dormir na AOS (n = 20, 10 homens, 10 mulheres). O KS2 examinará os efeitos respiratórios das cetonas exógenas tomadas antes de dormir. Pacientes com AOS conhecida serão solicitados a descontinuar temporariamente o CPAP, uma técnica usada em nosso laboratório para obter AOS temporariamente(10). Para levar em conta a variabilidade noite a noite na gravidade da AOS, os investigadores usarão monitoramento portátil do sono para coletar dados respiratórios e de sono duas noites em cada condição. A dose de Ketone-IQ a ser administrada todas as noites variará de 20 a 40 g, dependendo dos resultados do KS-1.