Impacto de las cetonas exógenas en la alteración del sueño en poblaciones vulnerables (KETO-SLEEP 1)

El sueño es un período vulnerable durante el cual el impulso respiratorio embotado y el tono muscular bajo de las vías respiratorias pueden causar trastornos respiratorios peligrosos. La apnea obstructiva del sueño (AOS) describe el colapso intermitente de las vías respiratorias superiores que induce desaturaciones de O2 y despertares del sueño, lo que pone a los pacientes en riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y muerte. En algunos pacientes obesos, el sueño provoca una acumulación de dióxido de carbono (CO2) que progresa a hipercapnia diurna, una afección denominada síndrome de hipoventilación por obesidad (SHO). La presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) trata la AOS y el SHO, pero se tolera mal y es posible que no corrija completamente la disfunción del sueño.

Los cambios en el metabolismo pueden ayudar a controlar la AOS o el SHO. Los investigadores publicaron recientemente los resultados del ensayo clínico Dieta cetogénica para SHO (KETOHS, NCT04108819) que muestran que una dieta cetogénica de 2 semanas (alta en grasas y baja en carbohidratos) para pacientes con AOS y SHO redujo la reducción de CO2, bicarbonato sérico (HCO3) y problemas respiratorios. cociente, hipoxemia nocturna(2). KD también mejoró significativamente la AOS. Después de que los participantes reanudaron su dieta anterior, el CO2 volvió al valor inicial. Los mecanismos por los cuales la KD mejora el sueño en esta población podrían estar relacionados con la reducción de la producción de CO2 (a través de la oxidación de grasas), la disminución del peso corporal o los efectos directos de los cuerpos cetónicos sobre el sueño y la respiración.

Es difícil cumplir con la KD a largo plazo y existen múltiples efectos de esta dieta que dificultan la comprensión de los impactos mecanicistas en la respiración. Los investigadores plantean la hipótesis de que aumentar los niveles de cetonas en el cuerpo, sin tener que seguir una dieta cetogénica, puede ser otro método para mejorar la respiración durante el sueño. De hecho, algunos fármacos que afectan el estado ácido-base (p. ej. acetazolamida o sultiame) mejoran la AOS, presumiblemente aumentando y estabilizando el impulso respiratorio. En este estudio piloto, los investigadores examinarán la farmacocinética, la tolerabilidad y los impactos de la ingestión de cetonas exógenas (que son productos disponibles comercialmente) en el sueño y la respiración.

El producto cetónico específico que se analizará para determinar su impacto en el sueño y la respiración es el 1,3 butanodiol (1,3BD) en una formulación disponible comercialmente llamada "Ketone IQ". El 1,3BD generalmente es reconocido como seguro (aprobado por GRAS) por la FDA. El metabolismo hepático convierte el 1,3BD en beta-hidroxibutirato de cuerpos cetónicos (BHB) y se ha utilizado en múltiples estudios.

Este proyecto se llevará a cabo en dos estudios, KETO-SLEEP 1 (KS1) y KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SLEEP 1: examine la farmacocinética, la tolerabilidad y los impactos en el sueño de la ingestión de cetonas exógenas (EK) antes de dormir (n = 20, 10 hombres, 10 mujeres). KS1 sentará las bases para KS2 y otros estudios que administran cetonas exógenas antes de acostarse, mediante la búsqueda de dosis y la evaluación de la tolerabilidad. Los pacientes con AOS moderada-grave (índice de apnea-hipopnea (IAH)> 15)) que cumplan con CPAP ingerirán EK o placebo 30 minutos antes de dormir. Medirán los niveles de BHB capilar antes de la ingestión y 1, 3, 5 horas después de la ingestión, así como al despertar. El uso de CPAP se mantendrá todas las noches y la arquitectura del sueño se controlará con EEG portátil. Los cuestionarios solicitarán comentarios sobre la palatabilidad de EK, los efectos secundarios gastrointestinales y la calidad del sueño. Se probarán dos dosis (20 gy 40 g) de Ketone-IQ cada una durante dos noches, una noche para medir los niveles de BHB y una noche separada para permitir un sueño ininterrumpido.

[KETO-SLEEP 2: Examine la eficacia preliminar de la ingestión de cetonas exógenas antes de dormir en OSA (n = 20, 10 hombres, 10 mujeres). KS2 examinará los efectos respiratorios de las cetonas exógenas tomadas antes de dormir. A los pacientes con AOS conocida se les pedirá que suspendan temporalmente la CPAP, una técnica utilizada en nuestro laboratorio para provocar AOS temporalmente (10). Para tener en cuenta la variabilidad de la gravedad de la AOS de una noche a otra, los investigadores utilizarán monitorización portátil del sueño para recopilar datos respiratorios y del sueño dos noches bajo cada condición. La dosis de Ketone-IQ que se administrará cada noche variará de 20 a 40 g, dependiendo de los resultados de KS-1.